Zusammensetzung

Wirkstoffe

Certolizumab pegol, aus gentechnisch veränderten Escherichia coli Bakterien hergestellt.

Hilfsstoffe

Natriumacetat (1.36 mg/ml), Natriumchlorid (7.31 mg/ml), Wasser für Injektionszwecke q.s ad solutionem pro 1 ml.

Maximaler Natriumgehalt pro ml: 3.3 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Fertigspritze oder jeder Fertigpen mit Cimzia enthält 200 mg Certolizumab pegol in 1 ml als Injektionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Morbus Crohn

Cimzia ist indiziert zur Induktion eines klinischen Ansprechens sowie zur Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei erwachsenen Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben.

Rheumatoide Arthritis

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) angezeigt

• für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschliesslich MTX ungenügend war,
• für die Behandlung der schweren aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs.

Für Cimzia wurde gezeigt, dass es bei gemeinsamer Verabreichung mit MTX das Fortschreiten von radiologisch nachweisbaren Gelenkschäden reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.

In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

Psoriatische Arthritis

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs [DMARDs]) unzureichend angesprochen haben.

Cimzia verbessert die physische Funktionsfähigkeit bei Patienten mit psoriatischer Arthritis.

In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

Axiale Spondyloarthritis

Cimzia ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis (axSpA) bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt) und Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (auch nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis genannt), die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und erhöhte-CRP-Werte zeigen.

Plaque-Psoriasis

Cimzia ist zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten indiziert, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie sind.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von Fachärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, für die Cimzia zugelassen ist, eingeleitet und überwacht werden.

Nach einer angemessenen Schulung in der Injektionstechnik, können Patienten Cimzia selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält und die erforderliche ärztliche Weiterbetreuung gewährleistet ist. Geeignete Injektionsstellen sind Oberschenkel oder Bauchdecke.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Eine Dosis zu 200 mg benötigt 1 subkutane Injektionslösung zu 1 ml.

Eine Dosis zu 400 mg benötigt 2 subkutane Injektionslösungen zu 1 ml.

Therapieeinleitung

Erwachsene (ab 18 Jahren):

Die empfohlene Anfangsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten beträgt 400 mg (verabreicht in 2 subkutanen Injektionen zu je 200 mg) zu Beginn (Woche 0) und in den Wochen 2 und 4.

Erhaltungstherapie

Erwachsene (ab 18 Jahren):

Morbus Crohn

Cimzia ist zur subkutanen Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn 400 mg alle 4 Wochen.

Rheumatoide Arthritis

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis 200 mg alle 2 Wochen in Form einer subkutanen Injektion. In Fällen, wo eine Dosis alle 2 Wochen nicht durchführbar ist, hat sich eine Dosis von 400 mg alle 4 Wochen als sicher und wirksam erwiesen (vgl. Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Die Behandlung mit MTX sollte, soweit verträglich, während der Behandlung mit Cimzia aufrecht erhalten bleiben.

Bei Patienten ohne Methotrexat-Vorbehandlung wurde lediglich das Dosisregime von 200 mg alle 2 Wochen bis zu 1 Jahr untersucht.

Psoriatische Arthritis

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit psoriatischer Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Bei klinischem Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosierung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden.

Axiale Spondyloarthritis

Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen.

Nach einer mindestens einjährigen Behandlung mit Cimzia kann bei Patienten mit anhaltender Remission eine reduzierte Erhaltungsdosis von 200 mg alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (vgl. Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Die vorliegenden Daten lassen für die oben genannten Indikationen (rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis und axiale Spondyloarthritis) vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen innerhalb der ersten 12 Wochen Behandlung keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Plaque-Psoriasis

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen kann eine Dosis von 400 mg alle 2 Wochen erwogen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die vorliegenden Daten für Erwachsene mit Plaque-Psoriasis lassen vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb der ersten 16 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken. Bei manchen Patienten mit anfänglichem teilweisen Ansprechen kann es bei fortgesetzter Behandlung über Woche 16 hinaus zu einer weiteren Verbesserung kommen.

Therapiedauer

Morbus Crohn:

Für eine Behandlung, die über 6 Monate hinausgeht, ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bisher nicht ausreichend belegt.

Rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten ohne Vorbehandlung mit MTX oder anderen DMARDs:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia wurde bei diesen Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr gezeigt. Zur Erhaltung des Ansprechens über 1 Jahr hinaus liegen limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse liess keine Rückschlüsse bezüglich der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung zu, da diese Analyse nur eine geringe Anzahl von Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen umfasste.

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Ältere Patienten (>65 Jahre):

Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis liegen Daten in begrenztem Umfang vor; eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte allerdings keine Alterseffekte.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche (0-17 Jahre):

Cimzia ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Diagnose von aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen, wie z.B. eine Sepsis, ein Abszess oder opportunistische Infektionen.

Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunsuppression

Da TNF Entzündungen vermittelt und die zellulären Immunreaktionen moduliert, besteht die Möglichkeit, dass Anti-TNF-Präparate wie Cimzia sich auf die Abwehrkräfte gegen Infektionen und maligne Tumore auswirken. Die Auswirkungen einer Behandlung mit Cimzia auf die Entstehung und den Verlauf von malignen Tumoren sowie aktiven und/oder chronischen Infekten sind nicht vollständig geklärt.

Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigen in Folge ihrer Erkrankung und der entsprechenden Arzneimittel möglicherweise keine für eine Infektion typischen Symptome, einschliesslich Fieber. Eine frühe Diagnose jeder Art von Infektion ist daher ausschlaggebend für einen möglichst schnellen Behandlungsbeginn.

Infekte

Die Patienten sind vor, während und nach der Behandlung mit Cimzia sorgfältig in Bezug auf Infekte wie z.B. eine Tuberkulose zu überwachen; hierbei ist die lange Halbwertszeit des Präparats zu berücksichtigen. Da sich die Elimination von Cimzia über eine Dauer von bis zu 5 Monaten erstrecken kann, ist die Überwachung über diesen Zeitraum fortzusetzen.

Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven Infekten, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte keine Therapie mit Cimzia begonnen werden, bis die Infektionen behandelt wurden.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Cimzia eine neue Infektion auftritt, sollten sorgfältig überwacht werden.

Tritt bei einem Patienten eine neue schwere Infektion auf, so sollte die Behandlung mit Cimzia abgesetzt werden, bis der Infekt unter Kontrolle ist. Bei Patienten, deren Anamnese häufig wiederkehrende oder opportunistische Infekte aufweist oder Grunderkrankungen, die für Infekte prädisponieren, sollte der Arzt den Einsatz von Cimzia sorgfältig abwägen.

Bei Patienten, die Anti-TNF-Präparate wie Cimzia erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose (auch miliare, disseminierte und extrapulmonale Tuberkulose), opportunistische Mykosen, z.B. Histoplasmose, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, virale und/oder parasitäre Infektionen, sowie auch einige Todesfälle berichtet.

Eine grosse Anzahl dieser berichteten schweren Infektionen traten bei Patienten mit einer immunsuppressiven Begleittherapie auf, die sie zusätzlich zu ihrer Erkrankung möglicherweise für Infekte prädisponiert.

Tuberkulose

Vor Beginn einer Therapie mit Cimzia sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Diese Untersuchung sollte eine ausführliche Anamnese umfassen, die auf die persönliche Krankengeschichte in Bezug auf Tuberkulose oder eventuelle frühere Kontakte zu Patienten mit aktiver Tuberkulose, sowie auf eine vorhergehende und/oder aktuelle immunsuppressive Therapie eingeht.

Bei allen Patienten sollten geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder andere biologische Tuberkulosetests sowie ein Röntgen-Thorax, durchgeführt werden. Die verschreibenden Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse beim Tuberkulin-Hauttest oder bei anderen biologischen Tuberkulose-Tests hingewiesen, welche insbesondere bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Immunschwäche auftreten können.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, so muss vor Beginn der Behandlung mit Cimzia entsprechend den nationalen Empfehlungen eine geeignete tuberkulostatische Therapie durchgeführt werden.

Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cimzia biologische Tuberkulose-Screening-Tests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.

Bei der Diagnose einer aktiven Tuberkulose darf keine Behandlung mit Cimzia begonnen werden.

Bei der Diagnose oder Verdacht einer latenten Tuberkulose oder Vorliegen erheblicher Risikofaktoren ist 1 Monat vor Beginn der Behandlung mit Cimzia eine geeignete Tuberkulose-Prophylaxe einzuleiten. Dabei sollte das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Cimzia sehr sorgfältig abgewogen werden. Die Entscheidung für eine antituberkulöse Therapie beim individuellen Patienten sollte unter Einbezug eines bezüglich Tuberkulose erfahrenen Spezialisten erfolgen.

Trotz einer vorhergehenden oder begleitenden prophylaktischen Behandlung der Tuberkulose sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, behandelt wurden, Fälle einer aktiven Tuberkulose aufgetreten. Einige Patienten, deren aktive Tuberkulose erfolgreich behandelt wurde, entwickelten während der Behandlung mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, wieder eine Tuberkulose.

Patienten sollten dazu angehalten werden, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine mögliche Tuberkulose-Infektion hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der Behandlung mit Cimzia einen Arzt zu konsultieren.

Hepatitis B Virus- (HBV-) Reaktivierung

Die Reaktivierung von HBV wurde bei chronischen Trägern dieses Virus (d.h. Oberflächen-Antigen positiv) beobachtet, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang.

Vor Beginn der Behandlung mit Cimzia sollten Patienten auf eine vorhandene HBV-Infektion untersucht werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, wird empfohlen, einen in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arzt bzw. Ärztin zu Rate zu ziehen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von HBV-Trägern mit TNF-Antagonisten in Verbindung mit einer antiviralen Therapie vor, die belegen, dass eine HBV-Reaktivierung verhindert wird. HBV-Träger, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sind während der Behandlung und noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf klinische und laborchemische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen, vor allem wenn der Patient gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wird.

Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, ist Cimzia abzusetzen und eine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung einzuleiten. Die Sicherheit der Wiederaufnahme einer Therapie mit TNF-Antagonisten, nachdem die HBV-Reaktivierung unter Kontrolle ist, ist nicht bekannt.

Behandelnde Ärzte müssen daher besonders vorsichtig sein, wenn sie in dieser Situation die Wiederaufnahme der Cimzia-Therapie erwägen, und sollten die Patienten engmaschig überwachen.

Maligne Tumore und lymphoproliferative Störungen

In kontrollierten klinischen Studien zu Cimzia und anderen Anti-TNF-Präparaten wurden bei den mit diesen Präparaten behandelten Patienten mehr Lymphome und andere maligne Tumore beobachtet als in den jeweiligen Kontrollgruppen.

Die Häufigkeit war jedoch gering, und die Nachbeobachtungszeit war bei den Placebopatienten kürzer als bei den mit TNF-Antagonisten behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis, besonders diejenigen mit einer stark aktiven Krankheit, bei denen eine chronische Exposition zu Immunsuppressiva erforderlich ist, besteht ein höheres Risiko für die Entstehung von Lymphomen als bei der übrigen Population, und dies auch ohne eine Therapie mit TNF-Blockern. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand ist ein mögliches Risiko für die Entstehung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei mit TNF-Antagonisten behandelten Patienten nicht auszuschliessen.

Zu Patienten mit malignen Tumoren in der Anamnese sowie zur Weiterbehandlung von Patienten, bei denen während der Behandlung mit Cimzia maligne Tumore aufgetreten sind, liegen keine Studien vor. Deshalb ist bei diesen Patienten eine Behandlung mit Cimzia nur mit besonderer Vorsicht in Erwägung zu ziehen.

Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von Anti-TNF-Präparaten bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2 mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf, als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten.

Bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre), die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen und solche, die normalerweise nicht bei Kindern und Jugendlichen auftreten.

Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie (Bereich von 1 bis 84 Monate) auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Meldungen.

Cimzia ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Bei Patienten, mehrheitlich Jugendlichen und jungen Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und eine Komedikation von TNF-Antagonisten mit Azathioprin oder 6-Mercapturin, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCL), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Melanom und Merkelzellkarzinom

Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Herzinsuffizienz

In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurde von einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und erhöhter Mortalität durch kongestive Herzinsuffizienz berichtet.

Fälle von Verschlechterung von kongestiver Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten, die Cimzia erhielten, beobachtet. Cimzia sollte bei Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Fällen mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz ist Cimzia kontraindiziert. Die Behandlung mit Cimzia muss abgebrochen werden bei Patienten, die neu eine Herzinsuffizienz entwickeln oder deren Symptome von Herzinsuffizienz sich verschlimmern.

Es gab nur wenige Berichte von kardiovaskulären Vorkommnissen in den Studien zu Morbus Crohn. Cimzia sollte bei älteren Patienten und bei solchen mit Risikofaktoren, die für kardiovaskuläre oder entzündliche Erkrankungen prädisponieren, vorsichtig angewendet werden.

Hämatologische Ereignisse

In Zusammenhang mit Anti-TNF-Präparaten wurden seltene Fälle von Panzytopenien, wie z.B. aplastische Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse, die das hämatologische System betreffen, wie z.B. eine medizinisch signifikante Zytopenie (u.a. Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie) wurden in Zusammenhang mit Cimzia selten berichtet. Bei Patienten mit signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten in der Krankengeschichte oder zum aktuellen Zeitpunkt ist im Bezug auf eine Behandlung mit Cimzia Vorsicht geboten. Alle Patienten sind dazu anzuhalten, bei Auftreten von Anzeichen bzw. Symptomen, die auf eine mögliche Blutkrankheit oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Bei Patienten mit nachgewiesenen signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten sollte ein Absetzen der Behandlung mit Cimzia erwogen werden.

Neurologische Ereignisse

Der Einsatz von Anti-TNF-Präparaten wurde in seltenen Fällen mit einer Verschlimmerung der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung einschliesslich Multipler Sklerose, und mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom, in Verbindung gebracht. Bei der Erwägung einer eventuellen Anwendung von Cimzia bei Patienten mit vorbestehenden oder vor kurzem aufgetretenen demyelinisierenden zentralen oder peripheren Nervensystem-Erkrankungen sollte der verschreibende Arzt Vorsicht walten lassen. Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurden seltene Fälle von neurologischen Störungen wie z.B. Anfallsleiden, Optikusneuritis, periphere Neuropathie und Querschnittsmyelitis berichtet.

Überempfindlichkeit

Nach Verabreichung von Cimzia wurden in seltenen Fällen folgende Symptome berichtet, die möglicherweise eine Überempfindlichkeitsreaktion darstellen: Angiödeme, Dyspnoe, Hypotonie, Ausschläge, Serumkrankheit und Urtikaria. Einige dieser Überempfindlichkeitsreaktionen sind bereits bei der ersten Gabe von Cimzia aufgetreten. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte die Anwendung von Cimzia abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf ein anderes Anti-TNF-Präparat zeigten, liegen keine Daten vor; bei diesen Patienten ist entsprechende Vorsicht geboten.

Latex-Überempfindlichkeit

Der Nadelschutz in der abziehbaren Kappe der Cimzia Fertigspritze und des Cimzia Fertigpens enthält 7 % eines Naturkautschuk-Derivates.

Der Nadelschutz kommt nicht in direkten Kontakt mit dem Patienten oder der Person, die die Injektion verabreicht. Dennoch kann ein potenzielles Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Autoimmunität

Durch die Behandlung mit Cimzia kann es zur Bildung von Autoantikörpern sowie in seltenen Fällen zur Ausbildung eines Lupus-ähnlichen Syndroms kommen. Zeigt ein Patient nach der Behandlung mit Cimzia Symptome, die auf ein mögliches Lupus-ähnliches Syndrom hindeuten, so sollte die Therapie abgesetzt werden. Bei Patienten mit Lupus in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die nach Anwendung eines anderen Anti-TNF-Präparats an Lupus oder anderen Autoimmunerkrankungen litten, liegen keine Daten vor.

Immunisierung

Patienten, die mit Cimzia behandelt werden, dürfen geimpft werden, jedoch nicht mit Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen.

Zum Ansprechen auf Lebendimpfungen sowie zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Cimzia behandelten Patienten liegen keine Daten vor. Lebendimpfstoffe bzw. attenuierte Impfstoffe sollten nicht zeitgleich mit Cimzia verabreicht werden.

In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde kein Unterschied bei der Antikörperantwort zwischen der Cimzia-Gruppe und der Placebogruppe festgestellt, wenn Cimzia zusammen mit dem Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff oder dem Influenza-Impfstoff verabreicht wurde. In beiden Gruppen entwickelte eine etwa gleich grosse Anzahl Patienten protektive Antikörper. Jedoch zeigte sich bei Patienten, die Cimzia zusammen mit Methotrexat nahmen, eine niedrigere humorale Immunantwort als bei denjenigen, denen nur Cimzia verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Cimzia unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff und Influenza-Impfstoff.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika

In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra (einem Interleukin-1-Antagonisten) oder Abatacept und anderen Anti-TNF-Präparaten, ernsthafte Infektionen beobachtet; dabei war im Vergleich zur alleinigen Anwendung des TNF-Blockers kein grösserer Nutzen erkennbar. Die Art der unerwünschten Ereignisse, welche bei der kombinierten Anwendung von einem anti-TNF-Präparat und Anakinra oder Abatacept zu beobachten waren, lässt vermuten, dass ähnliche Toxizitäten auch bei einer Kombination von Anakinra oder Abatacept mit Cimzia auftreten können. Zur Anwendung von Cimzia in Kombination mit Anakinra oder Abatacept liegen keine Untersuchungen vor; sie ist deshalb nicht zu empfehlen.

Operationen

Die Erfahrung in Bezug auf die Unbedenklichkeit bei operativen Eingriffen bei Patienten unter Cimzia-Behandlung ist begrenzt. Bei der Planung eines operativen Eingriffs sollte die Halbwertszeit von 14 Tagen von Certolizumab pegol berücksichtigt werden. Wenn eine Operation geplant ist, während ein Patient mit Cimzia behandelt wird, muss er engmaschig auf Infektionen überwacht werden, und es sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.

aPPT-In-Vitro-Tests

Es wurden Interferenzen mit bestimmten Koagulationstests, die bei mit Cimzia behandelten Patienten durchgeführt wurden, beobachtet. Cimzia kann bei Patienten ohne Koagulationsstörungen zu falsch erhöhten aPTT-Testergebnissen führen. Es gibt aber keinen Hinweis auf eine Wirkung von Cimzia auf die In-vivo-Koagulation. Bei einer Behandlung mit Cimzia sollten auffällige Ergebnisse von Koagulationstests kritisch betrachtet werden. Es wurden keine Interferenzen mit Tests zur Thrombinzeit (TT) und zur Prothrombinzeit (Patient) beobachtet.

Die folgenden getesteten Reagenzien haben keine Auswirkung auf die aPTT-Testergebnisse: Dade^® Actin^® FS Activated PTT, Dade^® Actin^® FSL Activated PTT, HemosiL™ SynthAFax, HemosiL™ SynthASil, Platelin^® LS (auch als TriniCLOaPTT HS vertrieben). Es gibt aber möglicherweise weitere Reagenzien.

Dünndarmobstruktion bei Morbus Crohn Patienten

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung über 60-jähriger Patienten ist Vorsicht geboten, insbesondere bezüglich des Auftretens von Infektionen.

Fertilität bei Männern

In klinischen Tests zur Bestimmung der Auswirkungen einer Einzeldosis von Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas (Spermamenge, Spermienanzahl und -konzentration, progressive Motilität, Gesamtmotilität in Prozent, Vitalität und Morphologie) wurden 20 gesunde Männer randomisiert, denen eine einzelne subkutane Dosis von 400 mg Certolizumab pegol oder ein Placebo verabreicht wurde. Beim 14-wöchigen Follow-up konnten im Vergleich zum Placebo keine Auswirkungen der Behandlung mit Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas beobachtet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit (200 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat, Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und Analgetika hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis gezeigt hat.

Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat, 6-Mercaptopurin oder Azathioprin hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol.

Die Kombination von Cimzia mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde ebenfalls in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die Methotrexat in stabiler Dosierung (zwischen 5 und 17.5 mg pro Woche) erhielten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Certolizumab pegol und Methotrexat zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Methotrexat, während die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol mit der zuvor bei gesunden Probanden beobachteten vergleichbar war.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien mit einem Nagetier-Anti-Ratte-TNFα ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Die Studien zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität beim Menschen sind unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). Nicht-klinische Studien lassen einen niedrigen oder vernachlässigbaren Plazentatransfer eines homologen Fab Fragmentes von Certolizumab pegol (keine Fc-Region) vermuten (siehe «Präklinische Daten»).

Daten von mehr als 1300 prospektiv gesammelten Schwangerschaften, in denen Cimzia angewendet wurde und deren Schwangerschaftsausgang bekannt war deuten darauf hin, dass Cimzia keine malformative Wirkung aufweist. Diese Daten beinhalten mehr als 1000 Schwangerschaften, in denen Cimzia im ersten Trimester angewendet wurde. Diese Daten sind aufgrund methodischer Einschränkungen (wie unvollständige Informationen, fehlende Kontrollgruppe und zu niedrige Meldezahlen) mit Vorsicht zu interpretieren.

In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab pegol (200 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche) behandelt. Die bei 14 Säuglingen zum Zeitpunkt der Geburt ermittelten Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol lagen bei 13 Proben unterhalb der Bestimmungsgrenze (Below the Limit of Quantification – BLQ); bei einer Probe wurde bei der Geburt ein Wert von 0,042 µg/ml mit einem Verhältnis Säuglings-/Mutterplasma von 0,09% bestimmt. In den Wochen 4 und 8 waren sämtliche Plasmakonzentrationen bei den Säuglingen unterhalb der Bestimmungsgrenze.

Veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass das Risiko eines negativen Schwangerschaftsausgangs bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, ankylosisierender Spondylitis oder Morbus Crohn mit der Aktivität der mütterlichen Krankheit korreliert, wobei eine aktive Krankheit das Risiko eines negativen Schwangerschaftsausgangs erhöht. Dazu zählen Fehlgeburten, Frühgeburten (vor der 37. Schwangerschaftswoche), geringes Geburtsgewicht (<2500 g) und eine gemessen am Gestationsalter geringe Körpergrösse bei der Geburt.

Bei eindeutiger Indikation für eine Behandlung mit TNF-Blockern kann Cimzia bei der Planung einer Schwangerschaft oder während einer bestehenden Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Aufgrund der Inhibition von TNF-α könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Säugling niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Es wird empfohlen, mindestens 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia bei der Mutter während der Schwangerschaft zu warten, bevor Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe beim Säugling verabreicht werden (z.B. BCG-Impfstoffe), ausser wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risiko einer Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Verwendung von geeigneten Verhütungsmethoden sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter erwogen werden. Auf Grund der Eliminationsrate von Cimzia (siehe «Pharmakokinetik») können bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, geeignete Empfängnisverhütungsmethoden für 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia in Erwägung gezogen werden. Allerdings sollte der Behandlungsbedarf der Frauen ebenfalls berücksichtigt werden (siehe oben).

Stillzeit

In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde ein minimaler Transfer von Certolizumab pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Der prozentuale Anteil der mütterlichen Certolizumab pegol-Dosis, der innerhalb von 24 Stunden auf den Säugling übertragen wird, wurde auf 0,04 % bis 0,30 % geschätzt. Da Certolizumab pegol ein Protein ist, das nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, ist die zu erwartende absolute Bioverfügbarkeit sehr niedrig.

Die Vorteile des Stillens für den Säugling bez. Entwicklung und Gesundheit sollten zusammen mit der klinischen Notwendigkeit der Cimizia-Therapie für die Mutter und den möglichen schädlichen Effekten für den gestillten Säugling, wegen Cimzia oder wegen der mütterlichen Grunderkrankung, erwogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 1'350 Probanden mit Morbus Crohn sowie 4'049 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Cimzia behandelt. Insgesamt 426 Probanden mit Morbus Crohn und 1'137 Probanden mit rheumatoider Arthritis erhielten ein Placebo.

Die unten aufgeführten Daten stützen sich auf unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen dieser kontrollierten Studien sowie der offenen Weiterbeobachtungsstudien beobachtet wurden.

Von den 1'350 Morbus-Crohn-Patienten wurden 498 über einen Zeitraum von 6 Monaten und 122 über einen Zeitraum von 12 Monate behandelt.

In den placebokontrollierten Studien war die Expositionsdauer bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Cimzia-Gruppe etwa viermal höher als in der Placebogruppe. Dieser Unterschied liegt vor allem daran, dass Patienten aus der Placebogruppe die Studien eher vorzeitig abbrachen. Darüber hinaus wurde in den Studien RA-I und RA-II obligatorisch ein Studienabbruch in Woche 16 wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie beobachtet. Die Mehrheit dieser Abbrüche betraf die Placebogruppe.

Unerwünschte Wirkungen wurden in den kontrollierten Studien bei 40.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 34.0% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie bei 38.7% der Patienten mit Morbus Crohn und 24.9% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die kontrollierten Studien auf Grund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 8.2% der Patienten mit Morbus Crohn und 4.4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie 6.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 2.7% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe.

Bei den Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis waren die schwersten unerwünschten Reaktionen Infektionen und maligne Tumore (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in kontrollierten klinischen Studien mit Cimzia waren bei Patienten mit Morbus Crohn Kopfschmerzen (12% Cimzia, 17.1% Placebo), Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo) und eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% Placebo).

In Placebo-kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Infektionen und Infestationen bei 14.4% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 8.0% der Patienten aus der Placebogruppe, allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Probleme an der Injektionsstelle bei 8.8% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 7.4% der Patienten aus der Placebogruppe, sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei 7.0% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 2.4% der Patienten aus der Placebogruppe.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen von Cimzia bei Patienten mit Morbus Crohn führten, waren eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% Placebo), perianale Abszesse (0.8% Cimzia, 0.3% Placebo), Herpes zoster (0.6% Cimzia, 0% Placebo) und Schmerzen im Unterbauch (0.4% Cimzia, 0.3% Placebo).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen von Cimzia bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (0.3% Cimzia, 0.6% Placebo) führten, waren Tuberkulose-Infektionen (0.3% Cimzia, 0% Placebo), Pneumonie, Hautauschlag, Urtikaria und Pyrexie (alle 0.2% Cimzia, 0% Placebo).

Pädiatrische Patienten mit Morbus Crohn

Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. CIMZIA wurde für die Behandlung pädiatrischer Patienten mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn untersucht. Die Studie wurde aufgrund einer hohen Zahl von Patienten, die die Behandlung abbrachen, vorzeitig beendet – hauptsächlich aufgrund einer Verschlimmerung der Grunderkrankung.

In einer placebo- und MTX-kontrollierten klinischen Studie (C-EARLY) wurde Cimzia in Kombination mit MTX gegen Placebo/MTX bei 879 vorgängig nicht mit DMARDs behandelten Patienten mit RA über bis zu 104 Wochen untersucht. Das Sicherheitsprofil bei den mit Cimzia behandelten RA-Patienten ohne DMARD-Vorbehandlung war im Einklang mit dem in anderen Studien bei RA beobachteten Sicherheitsprofil.

Psoriatische Arthritis

Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten mit aktiver psoriatischer Arthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.

Axiale Spondyloarthritis

Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (AS001) initial an 325 Patienten mit axialer Spondyloarthritis (einschliesslich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) untersucht. Zusätzlich wurde Cimzia bei 317 Patienten mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis in einer placebo-kontrollierten Studie über 52 Wochen (AS0006) untersucht.

Cimzia wurde auch bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (einschliesslich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) in einer klinischen Studie über bis zu 96 Wochen untersucht. Diese umfasste eine 48-wöchige open-label Run-in-Phase (N=736), gefolgt von einer 48-wöchigen placebo-kontrollierten Phase (N=313) für Patienten in anhaltender Remission (C-OPTIMISE).

In allen drei Studien stimmte das Sicherheitsprofil dieser Patienten mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und den vorhergegangenen Erfahrungen mit Cimzia überein.

Plaque-Psoriasis

Cimzia wurde in kontrollierten und offenen «open-label» (Phase II und Phase III) Studien bei 1'112 Patienten mit Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren untersucht. Das Phase-III-Programm beinhaltete eine 16-wöchige placebo-kontrollierte Phase, einschliesslich einer 12-wöchigen aktivkontrollierten Phase, in einer der 3-Jahres-Studien, gefolgt von einer 32-wöchigen dosisverblindeten Periode und einer 96-wöchigen offenen Behandlungsphase. Das Langzeitsicherheitsprofil von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen und von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen war im Allgemeinen ähnlich und stimmte mit früheren Beobachtungen für Cimzia überein.

Bei kontrollierten klinischen Phase II und Phase III Studien bis einschliesslich Woche 16 lag der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 3.5% für Cimzia und bei 3.7% für Placebo.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung in den kontrollierten klinischen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug bei mit Cimzia behandelten Patienten 1.5% und bei mit Placebo behandelten Patienten 1.4%.

Die bis einschliesslich Woche 16 am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen betrafen die Systemorganklassen «Infektionen» und «parasitäre Erkrankungen», berichtet bei 6.1 % der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 7 % der Patienten aus der Placebogruppe. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, berichtet bei 4.1% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 2.3% der Patienten aus der Placebogruppe, und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, berichtet bei 3.5% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe 2.8% der Patienten aus der Placebogruppe.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (auf Erfahrungen aus klinischen Studien und Fällen nach Markteinführung basierend), die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind nachstehend aufgeführt.

Nachstehend sind innerhalb der Organsystemklassen die unerwünschten Wirkungen, bei denen ein ursächlicher Zusammenhang mit Cimzia zumindest «möglich» ist, mit deren Häufigkeit aufgeführt (d.h. Anzahl der Patienten, bei denen diese Reaktion zu erwarten ist) unter Verwendung der folgenden Kategorien:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose [auch miliare, disseminierte und extrapulmonale] und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Influenza).

Gelegentlich: Pilz-Infektionen (einschliesslich Pneumozytose, Histoplasmose, Candidose), Sepsis (einschliesslich Multiorganversagen).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Solide Organtumore, gastrointestinale Tumore (einschliesslich Rektalkrebs, Dünndarmkrebs), benigne Tumore und Zysten (einschliesslich Hautpapillome), Hämatologische und Lymphsystem-Malignome (einschliesslich Lymphom und Leukämie).

Selten: Präkanzeröse Läsionen (einschliesslich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), nicht-Melanom-Hautkrebs (einschliesslich Basalzellkarzinom), Melanome.

Nicht bekannt: Merkelzellkarzinom, hepatosplenische T-Zell-Lymphome.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie (einschliesslich Lymphopenie, Neutropenie), eosinophile Störungen.

Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukozytosen, Lymphadenopathie (einschliesslich Lymphadenitis), Thrombozytosen.

Selten: Panzytopenie, anormale weisse Blutzellenmorphologie, Splenomegalie, Erythrozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, allergische Störungen (einschliesslich multiple Allergien), Autoantikörper-Positivität.

Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, angioneurotisches Ödem, Panniculitis (einschliesslich Erythema nodosum), Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis*.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Schilddrüsenerkrankungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypernatriämie), Dyslipidämie, Appetitanomalien (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen.

Selten: Hypalbuminämie, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, veränderte Blutglukosewerte, Hämosiderose.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angst und Stimmungsschwankungen (einschliesslich assoziierte Symptome).

Selten: Suizidversuch, Delirium, mentale Beeinträchtigung, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesie), Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).

Gelegentlich: Tremor, periphere Neuropathie, Schwindel.

Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, Multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörung (einschliesslich Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), Entzündungen der Augen und der Augenlider (Konjunktivitis), Augen-Pruritus.

Selten: Optikusneuritis, Glaukom, Augenschmerzen, konjunktivale Hämorrhagie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel, Ohrenschmerzen.

Selten: Hörverlust.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: ischämische Koronararterienerkrankung (einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris), Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern), Tachykardie, Palpitationen.

Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschliesslich Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulabilität (einschliesslich Lungenembolie, Thrombophlebitis), Synkope (einschliesslich Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschliesslich peripher, fazial), Ekchymose (einschliesslich Hämatome, Petechien).

Selten: venöse Fehlbildung, Arteriosklerose, Phlebitis, Schock, Raynaud-Syndrom, Schlaganfall, Apoplexie, Livedo reticularis, Teleangiektasie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss (und assoziierte Symptome), Entzündung und Schwellung der Atemwege, Asthma und assoziierte Symptome, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis), nasale Ulcera.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit und Erbrechen.

Gelegentlich: Anzeichen und Symptome (einschliesslich Stenose) von Morbus Crohn, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, (aphtöse) Stomatitis, Blähungen, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstraktes (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit.

Selten: Aszites, Darmverschluss, orale Parästhesie, Hypermotilität, Hämorrhoiden, Analfissuren, Schluckschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hepatitis (erhöhte Leberenzymwerte).

Gelegentlich: erhöhte Blutwerte der alkalischen Phosphatase, erhöhte Blut-Bilirubinwerte, Hepatopathien (einschliesslich Zirrhose), Cholestase.

Selten: Gallenblasenerkrankungen (einschliesslich Cholelithiasis, Cholezystitis).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Haarausfall, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschliesslich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, Dermatitis und Ekzem (auch generalisiert), Schweissdrüsenerkrankungen, trockene Haut, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Photosensitivität, Nagel und Nagelbettanomalien.

Selten: Abschuppung/Abschilferung der Haut, bullöse Erkrankungen, Hautulcera, Pityriasis rosea, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, akute febrile neutrophile Dermatose, Rosacea, Haarstrukturanomalien, Steven Johnson Syndrom*, Erythema multiforme*, lichenoide Reaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis (einschliesslich Arthritis und Sehnenerkrankung).

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, erhöhte Blutwerte der Kreatinphosphokinase, Arthralgie, Muskelstörungen (einschliesslich Muskelspasmen, Myalgie, erhöhter Muskeltonus).

Selten: geringe Knochenmasse, Osteochondrose, Dupuytren'sche Kontraktur.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nephrolithiasis, Hämaturie, Harnblasen- und Harnröhrensymptome, abweichende Urinanalysewerte (einschliesslich Chromurie und Uringeruch anormal).

Selten: Nephropathie (einschliesslich Nephritis).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Störungen des Menstruationszyklus und Uterusblutungen (einschliesslich Amenorrhoe), Beckenschmerzen, Brusterkrankungen.

Selten: Spontanabort, sexuelle Funktionsstörung (einschliesslich verminderte Libido), Azoospermie, Balanitis, vaginaler Ausfluss.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung.

Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle), veränderte Temperaturwahrnehmung (einschliesslich Kältegefühl).

Untersuchungen

Gelegentlich: verlängerte Gerinnungszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Harnsäure erhöht.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Fraktur, Hautverletzungen, Wundheilstörung.

In klinischen Studien sind in seltenen Fällen Verletzungen und Erstickungsanfälle aufgetreten.

* Die kausale Beziehung mit Cimzia ist nicht erwiesen, aber diese Ereignisse sind als Klasseneffekt von TNF-Antagonisten bekannt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35.8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30.5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo), Harnwegsinfekte (4.8% Cimzia, 5.2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4.0% Cimzia, 2.3% Placebo) und Influenza (3.1% Cimzia, 4.5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3.8% und bei Placebo 1.2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1'053 pro Patientenjahr und bei den Patienten aus der Placebogruppe 1'065 pro Patientenjahr.

Die Inzidenzrate neuer Fälle von Infektionen in placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis betrug 1.03 pro Patientenjahr für sämtliche mit Cimzia behandelten Patienten und 0.92 pro Patientenjahr für sämtliche Patienten aus der Placebogruppe. Bei den Infektionen handelte es sich vor allem um Infektionen der oberen Atemwege, Herpesinfektionen, Harnwegsinfektionen und Infektionen der unteren Atemwege.

In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis wurden in der Cimzia-Gruppe mehr schwere Infektionen beobachtet als in der Placebogruppe (0.7 pro Patientenjahr für sämtliche Dosierungen von Cimzia im Vergleich zu 0.02 pro Patientenjahr für Placebo).

Der Anteil der schweren Infektionen betrug 0.07 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 200 mg alle 2 Wochen und 0.05 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 400 mg alle 4 Wochen.

Zu den am häufigsten auftretenden schweren Infektionen zählten Pneumonien und Tuberkulose. Ausserdem waren auch invasive opportunistische Infektionen (d.h. Pneumocystis, Nocardia, Histoplasmose und disseminierter Herpes zoster) gehäuft. Es gibt keinen Hinweis auf ein erhöhtes Infektionsrisiko bei kontinuierlicher Exposition über längere Zeit (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Inzidenzrate neuer Fälle von Infektionen in placebokontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis betrug 1.37 pro Patientenjahr für sämtliche mit Cimzia behandelten Patienten und 1.59 pro Patientenjahr für sämtliche Patienten aus der Placebogruppe. Die Infektionen umfassten in erster Linie

Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen (einschliesslich Herpes-Infektionen). Die Inzidenz schwerer Infektionen betrug 0.02 pro Patientenjahr bei mit Cimzia behandelten Patienten. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet. Es liegen keine Hinweise für ein erhöhtes Infektionsrisiko bei fortgesetzter Exposition im Verlauf der Zeit vor.

Maligne Tumore und Merkelzellkarzinom

In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller malignen Tumore bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0.5% und bei den Patienten aus der Placebogruppe 0.5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller malignen Tumore einschliesslich Lymphome (jeweils pro 100 Patientenjahre) in der Population, an der die Sicherheit bei Morbus Crohn untersucht wurde, betrug 1.97 für Placebo (N=426) gegenüber 0.88 für Cimzia 400 mg (N=1'350) und 0.80 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=1'564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.

Die Inzidenzrate (jeweils pro 100 Patientenjahre) aller Ereignisse der Organsystemklasse «Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 2.63 für Placebo (N=1'759) gegenüber 2.77 für Cimzia 200 mg (N=2'871) und 1.48 für Cimzia 400 mg (N=347) und 2.65 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=4'248).

Zu den in den placebokontrollierten und offenen Studien zur rheumatoiden Arthritis beobachteten malignen Tumoren zählten Mammakarzinom und Ovarialkarzinom, Basaliom und Lymphom. In den Studien zur rheumatoiden Arthritis traten in der Cimzia-Gruppe Fälle von Lymphomen mit einer Inzidenzrate von 0.05 pro 100 Patientenjahre auf und Fälle von Melanomen mit einer Inzidenzrate von 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Anzahl der angegebenen Fälle ist zu gering, um eine Auswirkung der Behandlung zu erkennen (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einem Fall trat ein Lymphom ausserdem in der klinischen Studie der Phase III bei psoriatischer Arthritis auf.

In den klinischen Studien mit Cimzia zu Psoriasis mit insgesamt 1'112 behandelten Patienten, entsprechend 2'300 Patientenjahren, wurden – exklusive der nicht-Melanom-Hautkarzinome – 11 Malignome darunter ein Lymphom-Fall beobachtet.

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, wurden Fälle von Merkelzellkarzinom in der Post-Marketing-Phase beobachtet.

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-Zell Lymphom (HSTCL), einem seltenen Typ von T-Zell Lymphom mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet. Die Mehrheit der gemeldeten TNF-Antagonisten-Fälle traten in Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf. Fast alle Patienten sind vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose mit den Immunosuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusammen mit einem TNF-Antagonist behandelt worden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Über neun Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz unter Cimzia (0.1 pro 100 Patientenjahren) wurde in placebokontrollierten- und «open-label» klinischen Studien in Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet.

In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia wurde ein Fall von kongestiver Herzinsuffizienz beobachtet.

Antikörper gegen Certolizumab pegol

Wie unten beschrieben, wurden in klinischen Studien Antikörper, einschliesslich neutralisierender Antikörper, gegen Cimzia detektiert. Antikörper gegen Cimzia können mit niedrigeren Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs assoziiert sein.

Bei einem Teil der Antikörper-positiven Patienten ist die Wirksamkeit entsprechend geringer.

Die nachstehenden Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, die in einem ELISA-Test und später mit einer empfindlicheren Methode positiv auf Antikörper gegen Certolizumab pegol getestet wurden, und sind stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig.

Die beobachtete Inzidenz von Antikörpern (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Assay hängt in hohem Masse von mehreren Faktoren ab, darunter die Sensitivität und Spezifität des Assays, die Assay-Methodik, die Probenhandhabung, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Certolizumab pegol in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Produkten möglicherweise irreführend.

Morbus Crohn

Der Gesamtanteil Antikörper-positiver Patienten aus den Morbus-Crohn-Studien war gering (7.9% bei Patienten mit ständiger Exposition gegenüber Cimzia und ca. 6%, bei denen in vitro eine Neutralisation zu erkennen war). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva erhielten (3.3% im Vergleich zu 11.1%).

Rheumatoide Arthritis

Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in mindestens einem Fall in placebokontrollierten RA-Studien gefunden wurden, war gering (9.6%; etwa ein Drittel der Antikörper-positiven Patienten hatten Antikörper, die in vitro neutralisierend wirkten). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva einnahmen.

Psoriatische Arthritis

Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit psoriatischer Arthritis nachgewiesen wurden, betrug 11.7%. Bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stieg der Anteil der Patienten, die positiv mit Antikörpern auf Cimzia reagierten, zwischen Woche 24 und Woche 48 von 11.7% auf 13.6%.

Plaque-Psoriasis

In den placebo- und aktiv kontrollierten Phase III-Studien betrug der Prozentsatz der Patienten, die mindestens einmal während der Behandlung bis Woche 48 auf Antikörper gegen Certolizumab pegol positiv getestet wurden, 8.3% (22/265) bzw. 19.2% (54/281) für Certolizumab pegol 400 mg alle 2 Wochen bzw. Certolizumab pegol 200 mg alle 2 Wochen. In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren sechzig Patienten Antikörper-positiv; 27 dieser Patienten waren in Bezug auf neutralisierende Antikörper auswertbar und positiv getestet worden. Antikörper-Positivität war mit einer erniedrigten Arzneimittelplasmakonzentration und bei einigen Patienten mit einer reduzierten Wirksamkeit assoziiert.

Axiale Spondyloarthritis

AS001

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol, die bei mindestens einer Untersuchung bis Woche 24 nachgewiesen wurden, betrug 4.4% in der placebokontrollierten Phase III-Studie AS001 an Patienten mit axialer Spondyloarthritis (Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis).

Die Antikörperbildung war mit einer verringerten Arzneimittelplasmakonzentration verbunden.

Die Anzahl der Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol war in dieser Studie zu gering, um eine gültige Bewertung bezüglich des Einflusses der Antikörperbildung auf die Wirksamkeit vorzunehmen.

In klinischen Studien zu Morbus Crohn und RA wiesen Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol geringere Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol als Patienten ohne Antikörper auf und bei einigen RA-Patienten eine verringerte Wirksamkeit. Bei Studien zu Morbus Crohn wurde über Antikörper-positive Patienten (N=100) berichtet, dass bei ihnen folgende unerwünschte Ereignisse um mindestens 3% häufiger als bei Antikörper-negativen Patienten (N=1242) auftraten: Schmerzen im Unterbauch, Gelenkschmerzen, peripheres Ödem, Erythema nodosum, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gliederschmerzen und Infektionen der unteren Atemwege.

In den klinischen Studien zu Psoriatischer arthritis (PsA) und axialer Spondyloarthritis (AxSpA) war die Zahl der Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia zu gering für eine zuverlässige Bewertung der Auswirkung auf die Wirksamkeit.

AS0006 and C-OPTIMISE

In der AS0006-Studie (und später auch in der C-OPTIMISE-Studie) zeigte ein neuer empfindlicherer und medikamententoleranterer Assay eine höhere Inzidenz an Patienten, die als Antikörperpositiv eingestuft wurden.

In der AS0006, betrug nach bis zu 52-wöchiger Behandlung, die Gesamtinzidenz von Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol 97 % (248/255 Patienten) und in der C-OPTIMISE-Studie 98.7% (304/308 Patienten).

Nur hohe Antikörper-Titer waren mit reduzierten Certolizumab pegol Plasmakonzentration assoziiert, doch wurde bei Patienten mit hohen Antikörpertitern keine Beeinträchtigung der klinischen Wirksamkeit beobachtet.

Etwa 22 % (54/248) der Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol wiesen zu irgendeinem Zeitpunkt Antikörper auf, die als neutralisierend eingestuft wurden.

Ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Antikörper gegen Certolizumab pegol wurden in C-OPTIMISE beobachtet. Die Ergebnisse aus C-OPTIMISE zeigten zudem, dass sich die Ergebnisse der Immunogenität bei einer Reduktion der Dosis von Certolizumab pegol auf 200 mg alle 4 Wochen nicht veränderten.

Autoantikörper

In klinischen Studien zu Morbus Crohn ergaben sich bei 3.7% der mit Cimzia behandelten Patienten bzw. bei 1.7% der Patienten aus der Placebogruppe, die negative Baseline-ANA-Titer aufwiesen, im Verlauf der Studien positive Titer. Die entsprechenden Werte für Anti-dsDNA betrugen 1.2% für die mit Cimzia behandelten Patienten bzw. 1.8% für Patienten aus der Placebogruppe.

Von den Teilnehmern in der Zulassungsstudie (pivotal study) zur rheumatoiden Arthritis mit negativem ANA bei Ausgangslage entwickelten 16.7% der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12.0% der Teilnehmer in der Placebogruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper-negativ waren, traten bei 2.2% der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1.0% bei den Placebopatienten auf. Sowohl in den placebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des Lupus ähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.

Reaktionen an der Injektionstelle

In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis kam es bei 5.8% der mit Cimzia behandelten Patienten zu Reaktionen an der Injektionstelle (Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung oder blaue Flecken) im Vergleich zu 4.8% der Patienten in der Placebogruppe. Über Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bei 1.5% der mit Cimzia behandelten Patienten berichtet, ohne dass dies zu einem Studienabbruch geführt hätte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Die maximale verträgliche Dosis von Certolizumab pegol wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Dabei wurden mehrfache Dosen von bis zu 800 mg (s.c.) bzw. 20 mg/kg (i.v.) verabreicht und gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung der Patienten auf eventuelle unerwünschte Reaktionen oder Wirkungen, sowie die sofortige Einleitung einer entsprechenden symptomatischen Behandlung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AB05

Certolizumab pegol ist ein Fab'-Fragment eines rekombinanten, humanisierten Antikörpers. Das Fab'-Fragment wird in Escherichia coli gebildet und dann gereinigt und an Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.

Wirkungsmechanismus

Certolizumab pegol besitzt eine hohe Affinität zu humanem TNF-α mit einem KD-Wert von 90 pM. TNF-α ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt. Certolizumab pegol besitzt eine selektive neutralisierende Wirkung auf TNF-α (IC₉₀ von 4 ng/ml bei der Hemmung des humanen TNF-α in einem in vitro L929 murinen Fibrosarcoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber Lymphotoxin-α (TNF-β) nicht.

Certolizumab pegol besitzt nachweislich eine Dosis-abhängige neutralisierende Wirkung auf membranassoziiertes und lösliches humanes TNF. Die Inkubation von Monozyten mit Certolizumab pegol führte zu einer Dosis-abhängigen Hemmung von LPS-induziertem TNF-α sowie zur Bildung von IL-1β in humanen Monozyten.

Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region («fragment crystallizable»), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Crohn

Die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia erfolgte im Rahmen zweier randomisierter, placebokontrollierter Doppelblind-Studien an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit aktivem, mässigem bis schwerem Morbus Crohn, d.h. mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220-450 (jeweils einschliesslich). Cimzia wurde in beiden Studien bei einer Dosierung von 400 mg subkutan verabreicht. Dabei war eine stabile Begleitmedikation gegen Morbus Crohn erlaubt.

Studie I

Bei der Studie I (PRECiSE 1) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an 662 Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Cimzia bzw. Placebo wurde in den Wochen 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen bis zur Woche 24 verabreicht. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Drei Patienten wurden von der Intent-to-treat- (ITT-) Analyse ausgeschlossen; bei zwei für Cimzia randomisierten Patienten erfolgte keine Dosierung; ein für Placebo randomisierter Patient wurde ausgeschlossen.

Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) sind in Tabelle 1 dargestellt. Der Wirkungseintritt von Cimzia erfolgte in Woche 2. In Woche 6 war die Anzahl der Responder im Vergleich zu Placebo klinisch signifikant; d.h. ein klinisches Ansprechen wurde erzielt. Weiterhin war die Anzahl der Responder sowohl in Woche 6 als auch in Woche 26 klinisch signifikant, was ein anhaltendes Ansprechen zeigte.

Tabelle 1: PRECiSE 1 – Klinisches Ansprechen; gesamte Studienpopulation

^§ p-Wert nicht berechnet

* p-Wert <0.05 logistischer Regressionstest

Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs. 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs. 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).

Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs. 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.

Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 6, 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.

Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 6, bzw. in den Wochen 6 und 26, im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf.

Studie II:

Bei der Studie II (PRECiSE 2) handelte es sich um eine randomisierte Studie zum Behandlungsabbruch, die an 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn durchgeführt wurde. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4; die Bewertung des klinischen Ansprechens erfolgte in Woche 6. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Die Responder wurden zu einer Erhaltungstherapie mit Cimzia 400 mg oder Placebo alle 4 Wochen (beginnend mit Woche 8) bis zur Woche 24 randomisiert.

Patienten, die in Woche 6 kein Ansprechen zeigten (Non-Responder) wurden aus der Studie ausgeschlossen. Drei Patienten wurden von der ITT-Analyse ausgeschlossen.

Insgesamt 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn erhielten Cimzia 400 mg als Induktionstherapie nach dem Open-Label-Prinzip.

Davon sprachen 428 (64.1%) auf die Behandlung an und wurden in Woche 6 für Placebo (212; ITT 210) bzw. Cimzia 400 mg (216; ITT 215) randomisiert; sie erhielten mindestens eine doppelblinde Injektion. Ein Wirkungseintritt zeigte sich in Woche 2.

Von den Respondern in Woche 6 zeigten 45.1% ein klinisches Ansprechen in Woche 2.

Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) bzw. Remission sind in Tabelle 2 dargestellt. In Woche 26 zeigte in der Cimzia-Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Woche-6-Responder ein klinisches Ansprechen bzw. eine klinische Remission als in der Gruppe mit 3 Dosierungen Cimzia + Placebo.

Tabelle 2: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen (Response) und klinische Remission in der Gesamt-Studienpopulation

* Diese Tabelle bezieht sich ausschliesslich auf den doppelblinden Teil der Studie.

Abbildung 1: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen im zeitlichen Verlauf; gesamte ITT-Population

Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Aufrechterhaltung des Ansprechens bis zur Woche 26 sowohl in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (44.2% vs 25.5% für Cimzia bzw. Placebo), als auch bei den nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (68.7% bzw. 39.6%).

Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines weiteren Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.

Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.

Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 26 im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf. Die Ergebnisse in Bezug auf die «körperliche Rollenerfüllung» im Fragebogen waren bei Cimzia besser als bei Placebo; sie waren jedoch nicht statistisch signifikant (p >0.05).

Cimzia wurde für die Behandlung pädiatrischer Patienten mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn untersucht (Studie C87035 und deren Langzeit-Follow-Up CR0012). Die Wirksamkeit von Cimzia wurde in einer offenen, randomisierten, parallelen Gruppenstudie mit Mehrfachgabe über einen Zeitraum von bis zu 62 Wochen bei 99 Probanden im Alter von 6 bis 17 Jahren nicht nachgewiesen (C87035). Die Studie wurde aufgrund einer hohen Abbruchrate vorzeitig beendet.

Rheumatoide Arthritis

RA-I, RA-II, Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.

C-EARLY Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie (C-EARLY) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer (3.5%) bis schwerer (96.5%) aktiver RA ohne DMARD-Vorbehandlung untersucht. In der Studie C-EARLY waren die Patienten mindestens 18 Jahre alt und hatten je mindestens 4 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und die Diagnosestellung musste innerhalb eines Jahres erfolgt sein (definiert nach den Klassifizierungskriterien der ACR/European League Against Rheumatism [EULAR] aus dem Jahr 2010). Der DAS28 bei Baseline musste >3.2 sein (mittlere bis hohe Krankheitsaktivität) und CRP war ≥10 mg/l bzw. die ESR ≥28 mm/Std. Bei Studienbeginn lag die Diagnose bei den Patienten im Mittel 2.9 Monate zurück und die Patienten hatten vorgängig keine Behandlung mit DMARDs (einschliesslich MTX) erhalten. 96.5% der Studienpatienten wiesen eine schwere RA auf. Patienten erhielten eine Anfangsdosis (Wochen 0, 2 und 4) von 400 mg oder Placebo und dann eine Erhaltungsdosis von 200 mg Cimzia oder Placebo alle 2 Wochen während 52 Wochen. Sowohl im Cimzia- als auch im Placeboarm wurde mit der Anwendung von MTX in Woche 0 begonnen (10 mg/Woche), bis Woche 8 wurde es auf eine maximal verträgliche Dosis erhöht (es waren mindestens 15 mg/Woche und höchstens 25 mg/Woche zulässig) und diese wurde dann während der Studie beibehalten (die MTX-Dosis nach Woche 8 betrug in der Placebogruppe im Durchschnitt 22.3 mg/Woche und in der Cimzia-Gruppe im Durchschnitt 21.1 mg/Woche).

Im weiteren Verlauf wurde im zweiten Jahr die Erhaltung der Antwort untersucht. Dazu wurden die Patienten mit anhaltender niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 [ESR] < 3.2 in Woche 40 und Woche 52) unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, in Woche 52, nach Cimzia 200 mg alle 2 Wochen + MTX, Cimzia 200 mg alle 4 Wochen + MTX, oder Placebo + MTX re-randomisiert (im Verhältnis 2:3:2). Die Endpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Beschreibung der klinischen Studien

mTSS: modified Total Sharp Score

* Anhaltende Remission in Woche 52 ist definiert als DAS28 (ESR) <2.6 in Woche 40 und in Woche 52.

** Anhaltende niedrige Krankheitsaktivität in Woche 104 definiert als DAS28 (ESR) <3.2 in Woche 52 und Woche 104 ohne Krankheitsschub (=DAS28 (ESR)-Anstieg >=0.6 und DAS28 (ESR) >3.2)

ACR-Ansprechen

Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.

Tabelle 4: ACR-Ansprechen in den klinischen Studien RA-I und RA-II

Cimzia vs. Placebo: * p≤0.01, ** p<0.001

^a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten.

Wald-p-Werte werden für den Vergleich zwischen den Behandlungen unter Anwendung der logistischen Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.

Grundlage des prozentualen Ansprechens ist die Zahl der Teilnehmer, die bis zu jenem Endpunkt und Zeitpunkt, der von N verschieden sein kann, Daten (n) liefern.

Die Studie C-EARLY erreichte ihren primären und ihren wichtigsten sekundären Endpunkt. Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: C-EARLY-Studie: Prozentanteil der Patienten in anhaltender Remission und mit anhaltend niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52

* Primärer Endpunkt der Studie C-EARLY (bis Woche 52)

Gesamtgruppe (Full Analysis Set), Non-Responder-Imputation bei fehlenden Werten.

** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX: p<0.001

Der p-Wert wurde ausgehend von einem logistischen Regressionsmodell mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren geschätzt.

Bei den Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe verminderte sich der DAS28 (ESR) stärker gegenüber Studienbeginn als in der Gruppe, die Placebo + MTX erhielt, was bereits in Woche 2 der Fall war und sich bis Woche 52 fortsetzte (p<0.001 bei jedem Besuch). Die Beurteilung der Remission (DAS28[ESR] <2,6), des niedrigen Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28[ESR] ≤3,2), ACR 50 und ACR 70 je Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Cimzia + MTX zu einem schnelleren und stärkeren Ansprechen führte als die Behandlung mit Placebo + MTX. Diese Ergebnisse hielten während der 52-wöchigen Behandlungsdauer bei DMARD-naiven Studienteilnehmern an.

In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bei Fortführung der Cimzia + MTX Kombinationstherapie bis Woche 104 gegenüber den Patienten, bei denen Cimzia abgesetzt wurde, die Antwort nummerisch häufiger erhalten (41/84, 48.8%, gegen 31/79, 39,2%, p=0.112).

Radiologisches Ansprechen

In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS (modified Total Sharp Score) und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 6). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.

Tabelle 6: Änderungen über 12 Monate in RA-I

Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate angepasst.

Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der Placebo-kontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.

In der Studie C-EARLY hatte Cimzia + MTX in Woche 52 die radiologische Progression im Vergleich zu Placebo + MTX gehemmt (siehe Tabelle 7). In der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe wiesen 49.7% der Patienten in Woche 52 keine radiologische Progression auf (Veränderung des mTSS ≤0.5), verglichen mit 70.3% in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe (p<0.001).

Tabelle 7: Radiologische Veränderung in Woche 52 in der C-EARLY-Studie

Radiologischer Datensatz mit linearer Extrapolation.

* Hodges-Lehmann-Punktschätzung der Verschiebung und asymptotisches 95%-Konfidenzintervall (Moses)

** Cimzia + MTX vs. Placebo + MTX p<0.001. Der p-Wert wurde geschätzt ausgehend von einem ANCOVA-Modell der Ränge mit Behandlung, Region und Dauer seit der RA-Diagnose bei Studienbeginn (≤4 Monate vs. >4 Monate) als Faktoren und dem Rang bei Studienbeginn als Kovariable.

In Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52 wurde bis Woche 104 nur wenige Patienten mit einer Progression der strukturellen Schäden beobachtet (7/72, 10% der Patienten unter Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen; 18/113 und 15/75, 20% der Patienten unter Placebo + MTX). Die Daten erlauben keine vergleichenden Rückschlüsse zwischen den Dosisregimes.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des «Health Assessment Questionnaire-Disability Index» (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale» (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 «Physical and Mental Component Summaries» und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im «Work Productivity Survey» statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.

In der Studie C-EARLY gaben mit Cimzia + MTX behandelte Patienten in Woche 52 im Vergleich zu den mit Placebo + MTX behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktion bei Beurteilung mit dem HAQ-DI und der Arthritis-Schmerzen bei Beurteilung mit dem PtAAP («Patient Assessment of Arthritis Pain») an (p<0.001 bzw. p<0.05). In Woche 52 hatten 48.1% der Patienten in der mit Cimzia + MTX behandelten Gruppe die normative körperliche Funktion (HAQ-DI Score ≤0.5) erreicht im Vergleich zu 35.7% in der mit Placebo + MTX behandelten Gruppe (p<0.01).

Axiale Spondyloarthritis (Subpopulationen mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis und ankylosierender Spondylitis)

AS001

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) untersucht. Sie umfasste 325 Patienten ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter einsetzender, aktiver axialer Spondyloarthritis seit mindestens drei Monaten, gemäss den Klassifizierungskriterien für axiale Spondyloarthritis der Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). Axiale Spondyloarthritis bezeichnet eine Spondyloarthritis mit vorrangig axialer Beteiligung und umfasst die Krankheitssubgruppe ankylosierende Spondylitis sowie die Krankheitssubgruppe mit keinem definitiven Nachweis einer Sakroiliitis in Röntgenleeraufnahmen, bezeichnet als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis. Die Studienpopulation mit axialer Spondyloarthritis umfasste sowohl Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt) als auch mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis. Die Patienten zeigten eine aktive Erkrankung, welche definiert wurde durch einen Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, Schmerzen der Wirbelsäule ≥4 auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 und erhöhtes CRP oder aktueller Nachweis einer Sakroiliitis mittels Magnetresonanztomographie (MRT). Ausserdem mussten sie gegen mindestens ein NSAID eine Intoleranz oder ein unzureichendes Ansprechen gezeigt haben.

Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche 12. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.

CRP ist ein sensitiver Marker für Entzündungen und könnte aus anderen Gründen als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis ohne einen definitiven Beweis von Sakroiliitis auf Röntgenaufnahmen sollte daher ein erhöhter CRP-Wert mit Nachweis einer Sakroiliitis in den SI-Gelenken mittels MRT unterstützt werden.

ASAS -Ansprechen

In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche 12 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).

In der Gesampopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placebogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).

In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 8).

Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis (Schmerzen [Gesamtschmerzen der Wirbelsäule], Funktionsfähigkeit [BASFI], Entzündung [BASDAI Mittelwert aus Q5/6], nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI).

Tabelle 8: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)

^a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4

^(b) Ergebnisse der randomisierten Gruppe

^(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200 – Placebo, Cimzia 400 – Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.

^(d) Full Analysis Set

n.v. = nicht verfügbar

* p≤0.05, Cimzia vs Placebo

** p<0.001, Cimzia vs Placebo

Wirbelsäulenbeweglichkeit

Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden.

Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).

Entzündungshemmung in der Magnetresonanztomographie (MRT)

In einer Bildgebungssubstudie wurden in Woche 12 die Entzündungsanzeichen mittels MRT untersucht und dargestellt als Änderung gegenüber Baseline im SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-Score für die sakroiliakalen Gelenke und im ASspiMRI-a Score (Berlin-Modifikation) für die Wirbelsäule. Bei Patienten unter Cimzia (alle Dosisregime), der Gesamtpopulation mit axialer Spondyloarthritis sowie in den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis konnte eine signifikante Hemmung der Entzündungsanzeichen in den sakroiliakalen Gelenken und der Wirbelsäule beobachtet werden, jedoch nicht bei Patienten unter Placebo.

C-OPTIMISE

Bei erwachsenen Patienten (18-45 Jahre) mit früher aktiver axSpA (Symptomdauer von weniger als 5 Jahren), einem ASDAS-Score ≥2,1 (und ähnlichen Krankheitseinschlusskriterien wie in der AS001-Studie) und mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens 2 NSAR oder einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für NSAR wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosisreduktion bzw. eines Behandlungsabbruchs bei Patienten in anhaltender Remission untersucht. Als Patienten waren sowohl die AS- als auch die nr-axSpA-Subpopulation von axSpA eingeschlossen. Sie wurden in eine 48-wöchige open-Label Run-in-Periode (Teil A) aufgenommen, in der alle Patienten drei Initialdosen von je 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 erhielten, gefolgt von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen von Woche 6 bis Woche 46.

Patienten, die eine anhaltende Remission erreichten (definiert als Patienten mit inaktiver Krankheit [ASDAS < 1,3] über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen) und bis Woche 48 in Remission blieben, wurden in Teil B randomisiert und erhielten 48 Wochen lang entweder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (N=104), Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (Dosisreduktion, N=105) oder Placebo (Behandlungsabbruch, N=104).

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Prozentsatz an Patienten, bei denen während Teil B kein Schub auftrat.

Patienten, bei denen in Teil B ein Schub auftrat, d.h. ASDAS ≥2,1 an zwei aufeinanderfolgenden Besuchsterminen oder ASDAS > 3,5 an irgendeinem der Besuchstermine während Teil B, erhielten mindestens 12 Wochen lang alle 2 Wochen eine Escape-Behandlung mit Cimzia 200 mg (mit einer Initialdosis von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 bei mit Placebo behandelten Patienten).

Klinisches Ansprechen

Der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 48 in Teil A eine anhaltende Remission erreichten, betrug bei der gesamten axSpA-Population 43,9 %, mit ähnlichen Anteilen in den Subpopulationen nr-axSpA (45,3 %) und AS (42,8 %).

Unter den Patienten, die in Teil B randomisiert wurden (N=313), trat bei einem statistisch signifikant (p < 0,001, NRI) grösseren Anteil der Patienten kein Schub auf, wenn die Behandlung mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (83,7 %) bzw. Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (79,0 %) im Vergleich zum Behandlungsabbruch (20,2 %) fortgesetzt wurde.

Hinsichtlich der Zeit bis zum Schub war der Unterschied zwischen der Behandlungsabbruch-Gruppe und den beiden jeweiligen Cimzia-Behandlungsgruppen statistisch signifikant (p < 0,001 je Vergleich) und klinisch aussagekräftig. In der Placebogruppe begannen die Schübe etwa 8 Wochen nach dem Abbruch von Cimzia, wobei die meisten Schübe innerhalb von 24 Wochen nach dem Behandlungsabbruch auftraten (Abbildung 2).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Schub

Es wurde die Non-Responder-Imputation (NRI) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.

Hinweis: Die Zeit bis zum Schub wurde definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Schubs. Bei Studienteilnehmern, bei denen kein Schub auftrat, wurde die Zeit bis zum Schub am Datum des Besuchstermins in Woche 96 zensiert.

Die Kaplan-Meier-Darstellung wurde auf 97 Wochen verkürzt, als noch < 5 % der Teilnehmer in der Studie verblieben waren.

Erneute Behandlung bei Patienten, bei denen ein Schub auftrat

In Teil B trat bei 70 % (73/104) der mit Placebo behandelten Patienten, 14 % (15/105) der alle 4 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten und 6,7 % (7/104) der alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten ein Schub auf. Anschliessend wurden diese Patienten alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelt.

In der Gruppe mit einem Behandlungsabbruch schlossen 71 der 73 Patienten, bei denen ein Schub auftrat, eine 12-wöchige Escape-Behandlung mit Cimzia ab und verfügten über ASDAS-Daten. Von diesen wiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open-Label-Behandlung 64 (90%) eine geringe oder inaktive ASDAS-Erkrankung auf (d.h. alle ASDAS < 2,1).

Die Anzahl der Patienten in beiden Cimzia-Gruppen die einen Schub aufwiesen, war zu gering, um eine gültige Bewertung der Auswirkungen einer erneuten Behandlung in diesen Fällen vorzunehmen.

Basierend auf den Ergebnissen aus C-OPTIMISE kann bei Patienten in anhaltender Remission nach einem Jahr der Behandlung mit Cimzia eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS0006) bei 317 Patienten ≥18 Jahre mit axialer Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter und mit Rückenschmerzen seit mindestens 12 Monaten untersucht. Die Patienten mussten objektive Anzeichen der Entzündung aufweisen, bestimmt durch Werte für C-reaktives Protein (CRP), die über der oberen Normgrenze liegen, und/oder Nachweis von Sakroiliitis in der Magnetresonanztomographie (MRT), was auf eine entzündliche Erkrankung hindeutet [positiver CRP (> ULN) und/oder positive MRT], aber keine definitive radiographische Evidenz einer strukturellen Schädigung der Iliosakralgelenke. Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als BASDAI ≥4, und Wirbelsäulenschmerzen ≥4 auf einer NRS von 0 bis 10. Bei den Patienten musste eine Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei NSAID vorliegen. Die Patienten wurden mit Placebo oder einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 sowie anschliessend mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen behandelt. Einsatz und Dosisanpassung von Standard-Therapien (wie z.B. NSAID, DMARD, Kortikosteroide und Schmerzmittel) waren jederzeit gestattet. Ebenso konnten Patienten jederzeit von der doppelblinden Studienbehandlung auf eine offene Behandlung mit Cimzia oder einem anderen Wirkstoff wechseln. Die primäre Wirksamkeitsvariable war das ASDAS-MI-Ansprechen (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement) in Woche 52. Das ASDAS-MI-Ansprechen war definiert als eine ASDAS-Reduktion (Verbesserung) ≥2,0 im Verhältnis zur Baseline oder das Erreichen des niedrigsten möglichen Wertes.

In der Cimzia-Gruppe bzw. Placebogruppe wiesen bei Baseline 37 % bzw. 41 % der Patienten eine hohe (ASDAS ≥2,1; ≤3,5) und 62 % bzw. 58 % der Patienten eine sehr hohe Krankheitsaktivität (ASDAS >3,5) auf.

Klinische Ansprechen

Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, erreichte, in Studie AS0006 in Woche 52, ein statistisch signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Cimzia behandelt wurden, die ASDAS-MI-Ansprechen. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten Verbesserungen in mehreren Komponenten der axialen Spondyloarthritis Krankheitsaktivität. Sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 war die ASAS 40-Ansprechen signifikant höher als mit Placebo. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 9 und 10 dargestellt.

Tabelle 9: ASDAS-MI- und ASAS-40-Ansprechen in AS0006 (Prozent der Patienten)

^a Cimzia, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Initialdosis von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

* p<0,001

Alle Prozentzahlen stehen für den Anteil von Patienten aus dem vollständigen Analysenset, die ein Ansprechen erreichten.

Tabelle 10: BASDAI und BASFI Ergebnisse in AS0006

^(a) Cimzia, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Initialdosis von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(b) BASDAI ist der «Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity NRS Index», wobei 0 = keine und 10 = sehr stark bedeutet

^(c) BASFI ist der «Bath Ankylosing Spondylitis Functional NRS Index», wobei 0 = einfach und 10 = unmöglich bedeutet

Es wurde ein vollständiges Analysenset mit Fortschreibung des letzten Wertes (last observation carried forward, LOCF) verwendet.

Zeichen der Entzündung wurden durch MRI in Woche 12 ermittelt und als Veränderung zur Baseline in SPARCC Punkten für Iliosakralgelenke dargestellt.

In Woche 12 und Woche 52, wurde bei mit Cimzia behandelten Patienten eine signifikante Hemmung der Entzündung der Iliosakralgelenke festgestellt (-4,3 bzw. -7,4) gegenüber bei mit Placebo behandelten Patienten (0,3 bzw. 2,3), verglichen mit Baseline.

Psoriatische Arthritis

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter erstmals aufgetretener und seit mindestens 6 Monaten gemäss den Klassifizierungskriterien für psoriatische Arthritis (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR-Kriterien) aktiver psoriatischer Arthritis beurteilt. Die Patienten wiesen ≥3 geschwollene, schmerzempfindliche Gelenke sowie entweder erhöhte Werte der Akute-Phase-Reaktanten oder Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ≥28 mm/Stunde auf. Ausserdem zeigten die Patienten aktive psoriatische Hautläsionen oder wiesen eine dokumentierte Psoriasis-Anamnese auf und hatten mindestens einen erfolglosen DMARD-Behandlungsversuch hinter sich. Die Vorbehandlung mit einem TNF-Antagonisten war zulässig; ungefähr 20% der Patienten wiesen eine vorausgegangene TNF-Antagonisten-Exposition auf. Die Patienten erhielten nach Initialdosen von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo entweder alle 2 Wochen 200 mg Cimzia bzw. alle 4 Wochen 400 mg Cimzia oder alle 2 Wochen Placebo. Ein Anteil von 72.6% oder 70.2% der Patienten erhielt gleichzeitig NSAIDs oder DMARDs. Die beiden primären Endpunkte bildeten der prozentuale Anteil der Patienten, die bis Woche 12 ein ACR-20-Ansprechen erreichten, sowie die Änderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (modified Total Sharp Score, mTSS) in Woche 24 gegenüber Baseline.

ACR-Ansprechen

Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 11 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 12). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.

Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR 20-, ACR 50- und ACR 70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).

Tabelle 11: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)

^(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

* p<0.01, Cimzia vs. Placebo

** p<0.001, Cimzia vs. Placebo

Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt, unter Verwendung der NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).

Tabelle 12: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001

^(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(c) LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward) bei fehlenden Daten, vorzeitigem Studienabbruch oder Placebo-Escape

^(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten bzw. den Arzt), VAS-Skala mit 0 = sehr gut und 100 = sehr schlecht

^(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, VAS-Skala mit 0 = keine Schmerzen und 100 = sehr starke Schmerzen

^(f) HAQ-DI, 4-Punkte-Skala von 0 = keine Behinderung bis 3 = hohe Behinderung

Bei den dargestellten Werten handelt es sich um Durchschnittsangaben.

Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population (Imputation oder Beobachtung).

* p<0.001, Cimzia vs. Placebo

Der Anteil der ACR-20-Responder war klinisch relevant und lag in den Behandlungsgruppen mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Cimzia 400 mg alle 4 Wochen bei allen Studienvisiten nach Behandlungsbeginn bis Woche 24 signifikant höher als in der Placebogruppe (p ≤0.001 bei allen Visiten).

PASI-Ansprechen

Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 13 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42% gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).

Tabelle 13: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001

^(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(b) Cimzia alle 4 Woche, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

^(c) Cimzia (alle Dosierungsregime) = Daten für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4 plus Daten für Cimzia 400 mg alle 4 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

* p-Wert <0.01, Cimzia vs. Placebo

** p-Wert <0.001, Cimzia vs. Placebo

Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population.

Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt. Hinweis: Verwendet wird die NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).

Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).

Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in Woche 12.

Radiologisches Ansprechen

In der klinischen Studie PsA001 wurde die Progredienz des strukturellen Gelenkschadens von Baseline bis Woche 24 im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, im Erosion Score (ES) und im Gelenkspaltverschmälerung-Score (JSN, von Joint Space Narrowing) angegeben. Der mTSS-Score wurde durch Ergänzung um die distalen Interphalangealgelenke für psoriatische Arthritis modifiziert. Mit einer Post-hoc Imputation zeigte es nun folgende Behandlungswirkung: Die Behandlung mit Cimzia hemmte gegenüber der Placebobehandlung in Woche 24 die radiologische Progredienz in Bezug auf die Änderung des mTSS gegenüber Baseline (der LS-Mittelwert [± Standardfehler, SF] des Scores betrug 0.28 [± 0.07] in der Placebogruppe, gegenüber 0.06 [± 0.06] in der Cimzia-Gesamtgruppe; p=0.007). Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo wurde in der CZP 200 mg Q2W Gruppe beobachtet (p=0.004), nicht aber der CZP 400 mg Q4W Gruppe (p=0.072).

Ansprechen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Endpunkte

In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]») sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]» (siehe Tabelle 12). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale (FASCA)» von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo

Patienten unter Cimzia verzeichneten im Fragebogen zur psoriatische Arthritis-bezogenen Lebensqualität (PsAQoL) ab Woche 2 sowie bei allen «Scores» der körperlichen und der psychischen Summenskala des SF-36-Fragbogens von Woche 4 bis Woche 24 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Mit Cimzia behandelte Patienten erfuhren auf Basis des «Work Productivity Survey» gegenüber Patienten unter Placebo von Woche 4 bis Woche 24 Verbesserungen der durch psoriatische Arthritis bedingten Produktivitätseinschränkungen am Arbeitsplatz und zu Hause.

Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei placebokontrollierten Studien (CIMPASI-1 und CIMPASI-2) und einer placebo- und aktiv-kontrollierten Studie (CIMPACT) bei Patienten im Alter ≥18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten untersucht. Die Patienten wiesen einen Psoriasis Area and Severity Index-Score (PASI) ≥12, eine Beteiligung der betroffenen Körperoberfläche (body surface area involvement, BSA) ≥10%, ein Physician Global Assessment (Globale Beurteilung durch den Arzt, PGA) ≥3 auf und waren Kandidaten für eine systemische Therapie und/oder eine Phototherapie und/oder eine Chemophototherapie. Patienten, die bei einer beliebigen früheren biologischen Therapie «primäre» Non-Responder waren (definiert als kein Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen), wurden aus den Phase III-Studien (CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT) ausgeschlossen. In der CIMPACT-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia im Vergleich zu Etanercept beurteilt.

In den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Anteil der Patienten, die in Woche 16 PASI 75 und PGA «klar» oder «fast klar» (mit einer Reduktion von mindestens 2 Punkten seit Baseline) erzielten. In der CIMPACT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 erzielten. PASI 75 und PGA in Woche 16 waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. PASI 90 in Woche 16 war einer der wichtigsten sekundären Endpunkte in allen drei Studien.

In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 wurden 234 Patienten bzw. 227 Patienten ausgewertet. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen. In Woche 16 erhielten in die Behandlung mit Cimzia randomisierte Patienten, die ein PASI 50-Ansprechen erzielten, Cimzia in der gleichen Randomisierungsdosis weiter bis Woche 48. Patienten, die ursprünglich in die Placebobehandlung randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 50-Ansprechen, aber kein PASI 75-Ansprechen erzielten, erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (mit einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 16, 18 und 20). Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 (PASI 50-Non-Responder) waren für die unverblindete Verabreichung von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen geeignet für maximal 128 Wochen.

In der CIMPACT-Studie wurden 559 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 oder Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich bis Woche 12. Patienten, die ursprünglich in die Behandlung mit Cimzia randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden basierend auf ihrem ursprünglichen Dosierungsschema erneut randomisiert. Patienten, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo. Patienten, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo. Die Patienten wurden doppelblind und placebo-kontrolliert bis einschliesslich Woche 48 ausgewertet. Alle Studienteilnehmer, die in Woche 16 kein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten unverblindet Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen.

In allen drei Studien folgte nach einer verblindeten 48-wöchigen Erhaltungsphase eine 96-wöchige offene Behandlungsphase für Patienten, die in Woche 48 ein PASI 50 Ansprechen zeigten. Alle Patienten in verblindeter Behandlung begannen die Open-Label-Periode mit Cimzia 200 mg alle zwei Wochen. Während der Open-Label-Behandlungsphase waren Dosisänderungen zwischen Cimzia 200 mg alle zwei Wochen und Cimzia 400 mg alle zwei Wochen aufgrund des Ausbleibens eines PASI 50-Ansprechens oder nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt. Die maximale Dauer der Studien betrug insgesamt 144 Wochen.

Von den 850 in die Behandlung mit Placebo oder Cimzia randomisierten Patienten in diesen placebokontrollierten Studien hatten 29% zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. 47% hatten bereits zuvor eine Phototherapie oder Chemophototherapie erhalten und 30% hatten bereits zuvor eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den 850 Patienten hatten 14% mindestens einen TNF-Antagonisten erhalten, 13% hatten ein Anti-IL-17 erhalten und 5 % hatten ein Anti-IL 12/23 erhalten. 18% der Patienten berichteten bei Baseline von einer psoriatischen Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere PASI-Score bei Baseline betrug 20 und reichte von 12 bis 69. Der Baseline-PGA-Score reichte von mittelschwer (70%) bis schwer (30%). Die mittlere Baseline-BSA betrug 25% und reichte von 10% bis 96%.

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Klinisches Ansprechen in den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 in Woche 16 und Woche 48

^a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

^b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von «klar» (0) oder «fast klar» (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* p<0.0001, Cimzia vs Placebo

Die Ansprechraten und p-Werte für PASI und PGA wurden basierend auf einem logistischen Regressionsmodell geschätzt, in dem eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Grundlage des MCMC-Verfahrens erfolgte. Patienten, die in den Escape-Arm übergingen oder die die Studie abbrachen (basierend auf dem Nichterreichen eines PASI 50-Ansprechens), wurden in Woche 48 als Non-Responder behandelt.

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPACT-Studie sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Klinisches Ansprechen in der CIMPACT-Studie in Woche 12 und Woche 16

^a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

^b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von «klar» (0) oder «fast klar» (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* p<0.0001, Cimzia vs Placebo

** p<0.0001, Cimzia vs Placebo

Die Ansprechraten und p-Werte basierten auf einem logistischen Regressionsmodell. Es erfolgte eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Basis des MCMC-Verfahrens.

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

In der Studie CIMPACT zeigte Cimzia 400 mg alle 2 Wochen nach 12 Wochen eine Überlegenheit bezüglich der PASI 75-Ansprechrate gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (66.7% bzw. 53.3%; p < 0.05). Das Dosisschema Cimzia 200 mg alle 2 Wochen zeigte bezüglich der PASI 75-Ansprechrate bei Zugrundelegung einer Äquivalenzgrenze von 10% Nichtunterlegenheit gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (61.3%; Differenz zwischen Etanercept und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen 8.0% [95%KI –2.9; 18.9]).

In allen drei Studien waren die Ansprechrate mit PASI 75 und der Anteil der Patienten mit einem PGA-Score «klar» oder «fast klar» beginnend in Woche 4 bei Cimzia im Vergleich zu Placebo signifikant grösser.

Beide Cimzia-Dosen zeigten eine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo, und zwar ungeachtet von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Psoriasis-Erkrankung, früherer Behandlung mit systemischen Therapien und früherer Behandlung mit Biologika.

Erhaltung des Ansprechens

In einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 bei Patienten, die in Woche 16 PASI 75-Responder waren und Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (134 von 175 randomisierten Patienten) oder Cimzia 200 mg jede zweite Woche erhielten (132 von 186 randomisierten Patienten), 98.0% bzw. 87.5%. Bei Patienten mit PGA «klar» oder «fast klar» in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (103 von 175 Patienten) oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (95 von 186 Patienten) erhielten, betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 85.9% bzw. 84.3%.

Diese Ansprechraten basierten auf einem logistischen Regressionsmodell, bei dem eine multiple Imputation (MCMC-Verfahren) fehlender Daten über 48 bzw. 144 Wochen erfolgte. Resultate der 96-wöchigen offenen Behandlungsphase bei PASI 75-Respondern an Woche 48 wiesen darauf hin, dass das Ansprechen unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen mehrheitlich erhalten bleibt.

In der CIMPACT-Studie war der Prozentsatz der PASI 75-Responder unter jenen PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo höher (98.0%, 80.0% bzw. 36.0%). Der Prozentsatz der PASI 75-Responder war unter jenen PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 4 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher (88.6%, 79.5% bzw. 45.5%). Für fehlende Daten erfolgte eine Non-Responder-Imputation (NRI). Resultate der anschliessenden 96-wöchigen offenen Behandlungsperiode mit PASI 75-Respondern wiesen darauf hin, dass das Ansprechen unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen mehrheitlich erhalten bleibt.

Lebensqualität / Ergebnisse aus Patientensicht

Im Dermatologie-Lebensqualität-Index-Score (Dermatology Life Quality Index, DLQI) zeigten sich in Woche 16 (CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien) gegenüber Baseline statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die mittleren Rückgänge (Verbesserungen) im DLQI in Woche 16 gegenüber Baseline reichten von -8.9 bis -11.1 unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und von -9.6 bis -10.0 unter Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs -2.9 bis -3.3 unter Placebo.

Ausserdem war die Behandlung mit Cimzia in Woche 16 mit einem grösseren Anteil von Patienten, die einen DLQI von 0 oder 1 erzielten, assoziiert (Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, 45.5 % bzw. 50.6 %; Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, 47.4 % bzw. 46.2 %, versus Placebo, 5.9 % bzw. 8.2 %).

Die mit Cimzia behandelten Patienten berichteten im Vergleich zu Placebo über stärkere Verbesserungen auf der Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).

Pharmakokinetik

Die Certolizumab pegol-Plasmakonzentrationen waren im Wesentlichen dosisproportional.

Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde, entsprach jenen von gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1'580 Probanden, von denen 1'268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.

Absorption

Bei subkutaner Anwendung wurden Spitzen-Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol 54-171 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit (F) von Certolizumab pegol beträgt bei subkutaner Anwendung ca. 80% (Streuung: 76%-88%) im Vergleich zur intravenösen Anwendung.

Distribution

Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l und in einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis auf 4.71 l geschätzt.

Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von ¹²⁵I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.

Metabolismus

Durch Pegylierung (kovalente Bindung von PEG-Polymeren an Peptide) wird die Elimination dieser Einheiten aus dem Kreislauf durch verschiedene Mechanismen verzögert, wie z.B. eine geringere renale Clearance, verringerte Proteolyse und verminderte Immunogenität. In klinischen Studien wurden in 7.9% anti-Certolizumab pegol Antikörper beobachtet (vgl. Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_½) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Probanden 30.8% (CV) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Clearance nach s.c.-Dosierung an Patienten mit Psoriasis betrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 22.2% (CV). Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse liess keine Rückschlüsse bezüglich der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung zu, da diese Analyse nur eine geringe Anzahl von Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen umfasste.

Nierenfunktionsstörungen

Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol oder seiner PEG-Fraktion wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse an Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.

Es gibt keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion (Polyethylenglykol) von Certolizumab pegol hängt wahrscheinlich von der Nierenfunktion ab, wurde aber bei Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Ältere Patienten

Morbus Crohn

Spezielle klinische Studien mit älteren Probanden wurden nicht durchgeführt; die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte bei 1'580 Patienten jedoch keine Alterseffekte.

Rheumatoide Arthritis

Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13,2% des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt.

Plaque-Psoriasis

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Certolizumab pegol bei Kindern liegen keine Untersuchungen vor.

Geschlecht

Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1'580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1'768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.

Rasse/Ethnie

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab für Kaukasier allgemein einen ca. 15% höheren Clearance-Wert als für Nicht-Kaukasier; dies ist klinisch nicht signifikant. Die pharmakokinetischen Parameter japanischer Probanden waren vergleichbar mit denen kaukasischer Probanden nach subkutaner Verabreichung in drei Dosierungsstufen im Rahmen einer Bioverfügbarkeitsstudie.

Präklinische Daten

Die nicht-klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an adulten Cynomolgus Affen (einschliesslich 13-Wochen und 26-Wochen-Studien mit wiederholter subkutaner Administration) und an jugendlichen Cynomolgus Affen (52-Wochen-Studie mit wiederholter subkutaner Administration) durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen zeigten eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen, in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexus choroidei) sowie in den Epithelzellen des Plexus choroidei. Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen.

Diese Veränderungen waren nach Erholungsphasen von 13, 26 resp. 52 Wochen in den jeweiligen Studien teilweise reversibel.

In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen zeigten eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. In den In-vivo-Studien an Cynomolgus Affen gab es keine morphologischen Hinweise auf Degeneration und Funktionsstörungen.

Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.

Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α-Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.

Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren, die mit anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) behandelt worden waren, beobachtet, ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.

Verteilungsstudien ergaben eine zu vernachlässigende Menge an cTN3PF, die über Plazenta oder Muttermilch in den fetalen oder neonatalen Blutkreislauf übertritt. In Tierstudien wurde ein Transfer von cTN3 PF in die Muttermilch von Ratten mit einer Milch-Plasma Ratio von ca. 10% gemessen. Certolizumab pegol bindet nicht an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Daten aus einem humanen ex-vivo-Plazentatransfermodell mit geschlossenem Kreislauf lassen einen geringen oder vernachlässigbaren Transfer in das fötale Kompartiment vermuten. Des Weiteren zeigten Experimente zu FcRn-vermittelter Transzytose in Zellen, die mit dem humanen FcRn transfiziert wurden, einen vernachlässigbaren Transfer.

Mutagenität

In präklinischen Studien wurden keine Mutagenität oder Klastogenität nachgewiesen.

Karzinogenität

Studien zur Kanzerogenität von Cimzia wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten von bis zu 100 mg/kg eines pegylierten Fab Fragmentes eines von Nagern stammenden anti-murinen Antikörpers (cTN3 PF) ähnlich Certolizumab pegol wurden keine Anzeichen von maternaler Toxizität oder Teratogenität beobachtet. In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten bei 20 mg/kg spontane Missbildungen der Niere auf, die in den historischen Kontrollen beobachtet wurden, aber nicht Dosis-abhängig waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cimzia darf nicht mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter in der Originalverpackung (Umkarton) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Cimzia Fertigspritzen und Cimzia Fertigpens können bei Bedarf für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Die Fertigspritzen bzw. Fertigpens müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 10 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Hinweise für die Handhabung

Arzneimittel zum Einmalgebrauch. Cimzia sollte erst injiziert werden, wenn die Flüssigkeit Raumtemperatur erreicht hat, weshalb die Cimzia Fertigspritze 30 Minuten bzw. der Cimzia Fertigpen 30 bis 45 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Erwärmen Sie die Spritze bzw. den Fertigpen nicht auf eine andere Art und Weise.

Zulassungsnummer

60096, 66590 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

April 2023

Was ist CIMZIA und wann wird es angewendet?

Cimzia wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, axialer Spondyloarthritis (entzündlichen Erkrankungen der Gelenke), Plaque-Psoriasis oder Morbus Crohn (entzündlicher Darmerkrankung) bei erwachsenen Pateinten eingesetzt.

Cimzia ist ein Arzneimittel, das den Entzündungsprozess reduziert. Es enthält Certolizumab pegol (humanisiertes Antikörperfragment), das an spezielle Proteine im Körper bindet, die Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF‑α) genannt werden. Patienten mit rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, axiale Spondylarthritis, Plaque-Psoriasis und Morbus Crohn haben erhöhte Werte an TNF‑α, was zu Schmerzen und Schwellungen in den Gelenken (rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, axiale Spondylarthritis), oftmals stark juckenden, rötlich verfärbten Plaques an Haut, Kopfhaut und / oder Nägeln (Plaque-Psoriasis) bzw. Perioden mit Durchfall, Bauchschmerzen, Appetit-/Gewichtsverlust, Fieber oder rektalen Blutungen (Morbus Crohn) führt.

Wann darf CIMZIA nicht angewendet werden?

Patienten oder Patientinnen, die gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil von Cimzia überempfindlich sind, dürfen das Präparat nicht anwenden.

Patienten oder Patientinnen mit aktiver Tuberkulose oder einer anderen schweren Infektion sollten Cimzia nicht anwenden.

Patienten oder Patientinnen mit mässiger bis schwerer Herzinsuffizienz sollten Cimzia nicht anwenden.

Wann ist bei der Anwendung von CIMZIA Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

• eine Infektion bzw. Symptome, die auf eine Infektion hinweisen, haben: besonders Tuberkulose (TB) oder Hepatitis B (Lebererkrankung).
  Da Fälle von Tuberkulose bei Patienten oder Patientinnen, die mit Anti-TNF-Präparaten (inkl. Cimzia) behandelt wurden, beobachtet worden sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie vor der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Tuberkulose untersuchen. Normalerweise beinhaltet dies eine Röntgenuntersuchung des Brustraums und einen Hauttest (Tuberkulin-Test).
  Falls Sie ein Hepatitis B-Risikopatient sind, wird Sie Ihr Arzt, bzw. Ihre Ärztin vor der Behandlung mit Cimzia auf eine bestehende HEPATITIS-B-VIRUS (HBV)-Infektion untersuchen;
• der Gefahr einer Hepatitis-B-Erkrankung ausgesetzt sind, den Virus bereits in sich tragen oder an einer akuten HBV Infektion leiden, da bei solchen Personen die Gefahr einer Reaktivierung des Virus durch Cimzia erhöht wird. In einem solchen Fall ist Cimzia abzusetzen bzw. sollte Ihr Arzt, bzw. Ihre Ärztin Sie auf HBV testen, bevor Sie mit der Anwendung von Cimzia beginnen;
• wenn bei Ihnen rezidivierende oder opportunistische Infektionen aufgetreten sind, oder sonstige, die Infektionsgefahr erhöhende Umstände (wie Behandlungen mit Immunsuppressiva als Medikamente, die den körpereigenen Mechanismus der Infektionsbekämpfung beeinträchtigen können) aufgetreten sind;
• an einer Erkrankung des Nervensystems, wie z.B. Multipler Sklerose, leiden.
• an einer Blutkrankheit leiden oder Symptome einer Blutkrankheit wie persistierendes Fieber, Blutergüsse oder Blutungen aufweisen.
• eine ernsthafte Überempfindlichkeitsreaktion auf ein anderes Anti-TNF-Präparat gehabt haben.
• an Krebs oder Leukämie leiden.
• kürzlich geimpft wurden oder eine Impfung geplant ist, wobei während der Anwendung von Cimzia auf bestimmte Impfstoffe (lebend oder lebend attenuiert) verzichtet werden sollte;
• eine Herzinsuffizienz haben. Der Status Ihrer Herzinsuffizienz muss in diesem Fall kontrolliert werden. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, falls Sie einer ernsthaften Herzkrankheit leiden. Wenn Sie eine neue Herzinsuffizienz entwickeln oder sich die Symptome verschlimmern (z.B. Kurzatmigkeit oder Anschwellen der Füsse), müssen Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.
• jemals eine allergische Reaktion gegen Latex hatten.
• folgende Symptome an sich bemerken: bleibender Hautausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen und Müdigkeit, denn in seltenen Fällen kommt es vor, dass Patienten und Patientinnen Anzeichen und Symptome einer «Lupus» genannten Erkrankung entwickeln.
• andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!
• von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin informiert wurden, dass Sie ein Risiko haben an Hautkrebs zu erkranken. Da Fälle von Melanom und Merkelzellkarzinom bei Patienten oder Patientinnen, die mit Anti-TNF-Präparaten (inkl. Cimzia) behandelt wurden, beobachtet worden sind, werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia wurde bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem nicht untersucht.

Es ist nicht bekannt, ob Cimzia die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflusst. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie das Gefühl haben, dass Ihre Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt wird.

Cimzia Injektionslösung enthält Natrium in vernachlässigbaren Mengen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

• an anderen Krankheiten leiden,
• Allergien haben oder
• andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf CIMZIA während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine Schwangerschaft planen.

Er bzw. sie wird entscheiden, ob die Behandlung mit Cimzia unterbrochen werden sollte. Falls die Fortsetzung der Behandlung mit Cimzia nicht empfohlen ist, sollte der Eintritt einer Schwangerschaft 5 Monate nach der letzten Gabe von Cimzia mit Anwendung von Verhütungsmassnahmen vermieden werden.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind. Cimzia kann während einer bestehenden Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung erforderlich ist.

Für Ihre Gesundheit und die Ihres Kindes ist es wichtig, dass Ihre Erkrankung unter Kontrolle gehalten wird. Informieren Sie ebenfalls den Kinderarzt bzw. die Kinderärztin, wenn Sie während Ihrer Schwangerschaft mit Cimzia behandelt wurden. Er bzw. sie soll dies bei der Impfung Ihres Kindes berücksichtigen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie stillen möchten. Er bzw. Sie wird entscheiden, ob die Cimzia-Therapie unterbrochen werden sollte.

Wie verwenden Sie CIMZIA?

Cimzia wird subkutan verabreicht. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen zeigen, wie Cimzia zu injizieren ist.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis von Cimzia bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beträgt 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach alle 2 Wochen 200 mg.

In Fällen, wo eine Dosis alle 2 Wochen nicht durchführbar ist, hat sich eine Dosis von 400 mg alle 4 Wochen als sicher und wirksam erwiesen.

Psoriatische Arthritis

Die empfohlene Dosis von Cimzia bei Erwachsenen mit psoriatischer Arthritis beträgt 400 mg in Woche 0, 2 und 4. Anschliessend erfolgt ab Woche 6 eine Erhaltungsdosis von 200 mg alle 2 Wochen. Ihr Arzt, bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob alternativ 400 mg alle 4 Wochen verabreicht werden dürfen.

Ihr Arzt, bzw. Ihre Ärztin können Ihnen noch andere Antirheumatika verschreiben, die zusammen mit Cimzia anzuwenden sind.

Axiale Spondyloarthritis

Die empfohlene Dosis von Cimzia bei Erwachsenen mit axialer Spondyloarthritis beträgt 400 mg in Woche 0, 2 und 4. Anschliessend erfolgt ab Woche 6 eine Erhaltungsdosis von 200 mg alle 2 Wochen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob alternativ 400 mg alle 4 Wochen als Erhaltungsdosis verabreicht werden dürfen. Wenn Sie Cimzia seit mindestens 1 Jahr erhalten und auf das Medikament ansprechen, kann Ihr Arzt Ihnen gegebenenfalls eine reduzierte Erhaltungsdosis von 200 mg alle 4 Wochen verschreiben.

Plaque-Psoriasis

Die Dosis von Cimzia bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beträgt 400 mg in Woche 0, 2 und 4. Anschliessend erfolgt ab Woche 6 eine Erhaltungsdosis von 200 mg alle 2 Wochen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob alternativ 400 mg alle 2 Wochen als Erhaltungsdosis verabreicht werden sollten.

Morbus Crohn

Die empfohlene Dosis für die Behandlung von Morbus Crohn beträgt 400 mg, welche in Woche 0, 2 und 4 als Injektion unter die Haut gegeben wird. Anschliessend erfolgt ab Woche 8 eine Erhaltungsdosis von 400 mg alle 4 Wochen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet aufgrund des Behandlungserfolgs, wie lange Sie Cimzia anwenden sollen und ob eine erneute Behandlung erforderlich ist.

Art der Anwendung

Jede gebrauchsfertige Spritze Cimzia 200 mg enthält 1 ml Injektionslösung.

Cimzia wird unter die Haut injiziert. Sie können sich die Injektion selbst verabreichen oder aber von einem Angehörigen, Freund, Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin oder seiner Assistentin geben lassen. Die detaillierten, am Ende dieser Patienteninformation aufgeführten Hinweise zur Durchführung der Injektion sollten befolgt werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen das genaue Vorgehen zur Selbstinjektion erklären. Führen Sie die Selbstinjektion erst dann allein durch, wenn Sie den Ablauf beherrschen.

Sie sollten Cimzia so lange injizieren, wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet.

Schreiben Sie sich zur Gedächtnisstütze in eine Agenda, an welchen Wochentagen Sie eine Injektion bekommen sollten.

Wenn Sie eine grössere Menge von Cimzia injiziert haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich mehr Cimzia injiziert haben, als der Arzt bzw. die Ärztin Ihnen verordnet hat, suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Wenn Sie die Injektion von Cimzia vergessen haben

Wenn Sie einmal eine Injektion vergessen haben, sollten Sie die nächste Cimzia-Dosis injizieren, sobald Sie sich daran erinnern. Sprechen Sie dann mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin und fahren Sie mit der Injektion Ihres Arzneimittels wie vom Arzt bzw. von der Ärztin verschrieben fort. Verwenden Sie keine doppelte Dosis, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht nachgewiesen worden. Cimzia ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann CIMZIA haben?

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne), Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Grippe), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Quetschung, Bluterguss, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Entzündung eines venösen Gefässes, Geschwüre), sensorische Störungen, Übelkeit und Erbrechen, Erschöpfung, Hautausschlag, Juckreiz, Schmerzen des Bewegungsapparats, Fieber, Schmerzen (beliebige Stelle), Entzündung der Leber (einschliesslich erhöhte Leberenzymwerte), Mangel an weissen Blutkörperchen, Störungen der eosinophilen Blutkörperchen.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Lymphknotenschwellung, Pilzinfektionen, Sepsis (schwerwiegende Infektion, die zu Organversagen, Schock oder Tod führen kann), Tumore (Organe, Magen-, Darm-, Rektal-Trakt), Zysten, Leukämie (Krebserkrankung des blutbildenden Systems, Lymphom (Krebserkrankung des lymphatischen Systems), Gelenkschmerzen, Lichtempfindlichkeit, Hauterkrankungen wie z.B. Schuppenflechte oder Juckflechte, Nesselsucht, Schweissdrüsenerkrankungen, Akne, Haarausfall, Verfärbung, Nagelablösung, trockene Haut und Verletzungen, Störung der Wundheilung, Blutung, Gefässentzündung, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Appetitveränderungen (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen, allgemeines Unwohlsein, Angst (einschliesslich Unruhe), Stimmungsschwankungen, Zittern, Schwindel, Störungen der Nerven (abgesehen von Gehirn und Rückenmark),  Sehstörung (einschliesslich Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), juckende Augen, Entzündungen der Augen und der Augenlider, Augen-Bindehautentzündung, Klingeln in den Ohren, Ohrenschmerzen, Schwindel, Herzprobleme wie geschwächter Herzmuskel, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Blutgefässverschlüsse, Kreislaufkollaps, Blutdruckveränderungen, Bluterguss, Ödeme (Schwellungen in Gesicht oder Beinen), Blutgerinnsel in den Venen oder Lungen, Ohnmachtsgefühl, einschliesslich Bewusstlosigkeit, Atemwegserkrankungen und Entzündung (einschliesslich Asthma, Atembeschwerden, Husten, Stimmveränderung, Kurzatmigkeit, verstopfte Nasenhöhlen, Flüssigkeitsansammlung in der Brusthöhle, Tuberkulose), Magendurchbruch und Entzündungen im Magendarmtrakt, Entzündung der Zähne und des Zahnhalteapparates, Mundschleimhautentzündung, Trockenheit im Mund-Rachenraum, Blähbauch, Grippeähnliche Symptome, Schüttelfrost, veränderte Temperaturwahrnehmung, nächtliches Schwitzen, Erröten mit Hitzegefühl, Nieren- und Harnwegsstörungen einschliesslich Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Blut im Urin und Störungen beim Wasserlassen, Gallenstauung,  Schmerzen in den Hände und Füssen, Muskelkrämpfe, Muskelstörungen, Störungen des Menstruationszyklus und Blutungen, Beckenschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenbruch, Brusterkrankung, Magen-Darm-Störungen wie z.B. Fisteln (Verbindung zwischen zwei Organen), Störung des Mineralstoffhaushalts, Fettstoffwechselstörung, Mangel an Blutplättchen, erhöhte Anzahl an weissen Blutkörperchen, erhöhte Anzahl von Blutplättchen im Blut, Blässe (Anämie), erhöhte Leberwerte im Blut (was unter Umständen zu Gelbsucht führen kann), Lebererkrankungen, erhöhte Blutwerte der Kreatinphosphokinase (Enzym, das eine wichtige Rolle für die Energie-Versorgung spielt), Schmetterlingskrankheit (Lupus), starke allergische Reaktion, verschiedene allergische  Störungen.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Melanome, nicht Melanom-Hautkrebs (einschliesslich heller oder weisser Hautkrebs), präkanzeröse Läsionen, Erhöhung der Menge an roten Blutkörperchen, Verringerung der weissen und roten Blutzellen, sowie der Blutplättchen, veränderte Form/Aussehen der weissen Blutkörperchen,  Milzvergrösserung; Immunstörungen (Störungen des körpereigenen Abwehrsystems) wie z.B. Sarkoidose (Ausschlag, Gelenkschmerzen, Fieber), Entzündung des Fettgewebes, Schwellungen der Lippen, im Gesicht und am Hals, Augenbewegungsschmerzen mit Seheinschränkung (Entzündung des Sehnervs), Grüner Star,  Augenschmerzen, Bindehautblutung, Verschlechterung einer sogenannten Dermatomyositis (erscheint als Hautausschlag in Zusammenhang mit Muskelschwäche, Schilddrüsenstörungen (Kropf, Müdigkeit, Gewichtsabnahme); Selbstmordversuch, psychische Beeinträchtigung, Delirium, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen, Sprachverlust; Grand-mal-Krämpfe (Anfälle), Geschmackslähmung, Amnesie; Schlafstörungen; Entzündung des Hörnervs, Schmerzen ausgehend vom Trigeminusnerv, Fehlen einer oder mehrerer Eigenreflexe, Schädigung oder Reizung einer Nervenwurzel, Koordinations- oder Gleichgewichtsstörungen; Hörverlust; Störungen im Mundbereich einschliesslich Schluckbeschwerden; sexuelle Funktionsstörung (einschl. verminderte Libido und Spermiendichte), vaginaler Ausfluss, Fehlgeburt; Störungen des Nervensystems einschliesslich Symptome wie Taubheitsgefühl, Kribbeln, Brennen, Nasenschleimhautgeschwüre, Gallenblasenerkrankungen, Hämorrhoiden, Analfissuren; Herzerkrankungen: Schlaganfall, verstopfte Blutgefässe, plötzlicher Herztod, Herzinsuffizienz, Herzversagen, Schock, Verschorfung der Haut, verminderte Durchblutung, die zu Taubheit und Erblassen von Zehen und Fingern führt (Raynaud-Phänomen), Fehlbildung der Venen, ringförmige Netzzeichnung der Haut, Erweiterung der kleinsten Hautgefässe  (sichtbare erweiterte Äderchen der Haut),  Blasenbildung, Störungen der Haarstruktur, Entzündungen der Haut oder Schleimhaut mit fortschreitendem Ausschlag, der zu schwerer Blasenbildung und Hautabschälung führen kann (Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme), flechtenartige (lichenoide) Reaktionen (juckender, rötlich bis purpurroter Hautausschlag und/oder fadenförmige weisslich-graue Linien auf Schleimhäuten), Rosenflechte, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, rote schmerzhafte Knötchen und erhabene Flecken im Gesicht und an Extremitäten, entzündliche Erkrankung der Gesichtshaut, Hautgeschwüre, Erkrankungen des Lungengewebes (einschliesslich Entzündungen), Wasserbauch, Darmverschluss, erhöhte Beweglichkeit des Darms, verminderte Gehalt von Eiweissen im Blutplasma, Erhöhung des Harnsäurespiegels im Blut, veränderte Blutzuckerwerte, Eisenspeicherkrankheit, geringe Knochenmasse, abbauende Veränderungen an Knorpeln und Knochen, Erkrankung der Sehnen der Hand, Nierenerkrankungen (einschliesslich Nierenentzündung).

Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Spezielle Krebsarten (Merkelzellkarzinom, hepatospelinische T-Zell Lymphome)

Alle Arzneimittel können allergische Reaktionen hervorrufen, obwohl ernsthafte allergische Reaktionen sehr selten sind. Wenn bei Ihnen plötzlich pfeifendes Atmen, Atemschwierigkeiten, Schwellungen der Augenlider, des Gesichts oder der Lippen, Rötung oder Juckreiz (speziell am ganzen Körper) auftreten, dann informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin.

Bei Patienten, meistens Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa (einer anderen Erkrankung des Darms), die mit Präparaten behandelt wurden, welche nach gleichem Mechanismus wie Cimzia wirken, wurden Fälle eines seltenen Typs von Lymphom (einer bösartigen Erkrankung des körperlichen Abwehrsystems) berichtet.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter in der Originalverpackung (Umkarton) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Cimzia Fertigspritzen können bei Bedarf für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Die Fertigspritzen müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 10 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker  bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin . Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Hinweise zur Verabreichung einer Injektion

Einleitung

Bitte lesen Sie die Hinweise sorgfältig durch und folgen Sie diese.

1. Vorbereitungen für die Anwendung der Cimzia Fertigspritze

Nehmen Sie eine Packung Cimzia Fertigspritzen aus dem Kühlschrank. Jede Spritze enthält eine Dosis von 200 mg. Abhängig davon, was Ihnen Ihr Arzt/Ihre Ärztin verschrieben hat, müssen Sie mehr als eine Spritze verwenden. Legen Sie für jede 200 mg Dosis auf einer sauberen, flachen Arbeitsfläche Folgendes bereit:

• Eine Einzelpackung mit einer Cimzia Fertigspritze mit fester Nadel.
• 1 Alkoholtupfer
• 1 sauberer Baumwolltupfer – dies ist nicht in der Cimzia-Box enthalten. (Wenn Sie nicht alle notwendigen Utensilien haben, sprechen Sie mit Ihrem Apotheker/Ihrer Apothekerin.)

Lassen Sie die Fertigspritze vor der Injektion Raumtemperatur annehmen. Dies dauert etwa 30 Minuten. Erwärmen Sie Cimzia nicht auf andere Art und Weise (z.B. in der Mirkowelle oder in heissem Wasser)!

2. Auswahl und Vorbereitung der Injektionsstelle

• Waschen Sie sich sorgfältig die Hände.
• Wählen Sie für jede neue Injektion, die Sie sich verabreichen, eine andere Stelle an Ihrem Bauch und/oder Oberschenkel (vgl. Abbildung 1).

Abb. 1

Achten Sie darauf, dass Sie die Injektionsstelle zwischen Bauch und Oberschenkel abwechseln, um das Risiko einer Reaktion zu reduzieren. Dabei kann es für Sie hilfreich sein, wenn Sie die Positionen der Injektionsstellen notieren.

Injizieren Sie nie in Stellen, an denen die Haut empfindlich, verbrannt, rot oder hart ist, oder in Bereiche mit Narben oder Dehnungsstreifen.

• Nehmen Sie einen Alkoholtupfer und reiben Sie damit die Stelle(n) ab, die Sie für Ihre Injektion(en) ausgewählt haben. Berühren Sie die gereinigte Stelle nicht mehr, bis Sie für die Injektion bereit sind.

3. Injektion der Cimzia-Lösung

• Entfernen Sie die Schutzkappe von der Nadel, indem Sie den Gummiring gerade abziehen. Achten Sie darauf, dass Sie die Nadel nicht berühren und die Nadel nicht mit der Arbeitsfläche in Kontakt kommt. Legen Sie die Schutzkappe zur Seite.
• Es kann sein, dass Sie Luftblasen sehen – dies ist normal. Das Entfernen von Luftblasen vor der Injektion ist nicht notwendig. Die subkutane Injektion einer Lösung mit Luftblasen ist ungefährlich.
• Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach unten. Achten Sie darauf, dass Sie die Nadel nicht mit den Fingern berühren und die Nadel nicht mit der Arbeitsfläche in Kontakt kommt.
• Halten Sie die Spritze in einer Hand, fassen Sie mit der anderen Hand eine Hautfalte des gereinigten Bereiches und stechen Sie die Nadel im 45° Winkel mit einer schnellen, kurzen Bewegung in die Haut (vgl. Abbildungen 2 bzw. 3).
• Nachdem die Nadel eingeführt ist, lassen Sie die Hautfalte los und drücken Sie den Kolben langsam ganz herunter, um das Arzneimittel zu injizieren. Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze unter die Haut, es kann bis zu 10 Sekunden dauern, bis die Spritze leer ist.

Abb. 2

Abb. 3

Ziehen Sie die Nadel aus der Haut, wenn die Spritze leer ist und pressen Sie den sauberen Baumwolltupfer für ca. 10 Sekunden auf die Injektionsstelle. Nicht über die Injektionsstelle reiben. Das Auftreten einer leichten Blutung ist normal.

4. Entsorgung des Verbrauchsmaterials

Die Fertigspritze ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Die Spritze und die Nadel sollten nie wieder verwendet werden.

Entsorgen Sie die Nadel und die Spritze entsprechend der Anweisung Ihres Arztes, Ihres Krankenpflegers oder Ihres Apothekers bzw. Ihrer Ärztin, Ihrer Krankenschwester oder Ihrer Apothekerin.

Was ist in CIMZIA enthalten?

Wirkstoffe

Jede gebrauchsfertige Spritze enthält 200 mg Certolizumab pegol (aus gentechnisch veränderten Escherichia coli Bakterien hergestellt)

Hilfsstoffe

Natriumacetat, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszweck.

Zulassungsnummer

60096 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie CIMZIA? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Inhalt der Packung (1 Einheit):

2 gebrauchsfertige Spritzen.

2 Alkoholtupfer.

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, 1630 Bulle.

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2023 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.